После установления диагноза инфекции легких, вызванной НТМ, трудно обеспечить эрадикацию микроорганизмов, и для предотвращения развития лекарственной устойчивости необходимо использовать три или более лекарственных препарата против НТМ.
Лечение инфекции, вызванной НТМ, может быть длительным. В руководстве Американской торакальной ассоциации рекомендуется проводить лечение в течение по меньшей мере 12 месяцев после того, как посев мокроты становится отрицательным (таблица 1). Наблюдается слабая корреляция между чувствительностью in vitro и эффективностью in vivo, за исключением макролидов287288.
Таблица 1. Рекомендуемые схемы лекарственной терапии инфекции, вызванной распространенными нетуберкулезными микобактериями289
Точка зрения относительно того, что НТМ, особенно М. abscessus, представляют абсолютное противопоказание для трансплантации легких, постепенно изменяется. В двух недавних ретроспективных исследованиях не выявлено увеличения смертности. В первом исследовании, проведенном в Дании, сообщалось о 52 пациентах, которые перенесли трансплантацию легких в период между 1994 и 2011 г. Среди них в 11 случаях наблюдалась колонизация М. abscessus, девять из этих случаев соответствовали критериям Американского торакального общества; у 5 больных была отмечена активная инфекция. Имели место некоторые послеоперационные осложнения (например, инфекция глубоких тканей, стернальный абсцесс), но с инфекциями, вызванными М. abscessus, летальных исходов связано не было. Второе исследование представляло собой ретроспективное исследование с участием 13 пациентов, которые, согласно критериям Американского торакального общества, были инфицированы M. abscessus. Все они получали комбинацию антибиотиков (цефокситин, кларитромицин и амикацин) в течение по меньшей мере 6 недель после трансплантации легких. Летальных исходов, обусловленных инфекцией, вызванной М. abscessus, не отмечено290. Хотя до и после трансплантации легких рекомендована агрессивная терапия, эрадикация микроорганизмов перед трансплантацией часто представляет трудности, и у пациентов с инфекцией, вызванной М. abscessus, возможна трансплантация легких с благоприятным прогнозом в отношении выживаемости.
Вопрос о том, являются ли грибы в легком при MB «молчаливыми наблюдателями» или их следует рассматривать как истинные патогены, был предметом дискуссий291. Плесневые грибы могут вносить свой вклад в местную воспалительную реакцию и поэтому – в прогрессирующее ухудшение функции легких292. В связи с возрастающей сложностью лечения, включающего терапию антибиотиками и, в частности, ингаляционными антибиотиками, внимание к грибковым инфекциям усилилось и накопились данные об их клинической важности.
Колонизация грибками у пациентов с MB встречается часто, при этом преобладает A. fumigatus293294295. До 40 % пациентов, страдающих MB, колонизированы Aspergillus296. АБЛА представляет собой наиболее подробно описанную нозологическую форму, однако другие легочные инфекции, вызванные Aspergillus, включают бронхит, обусловленный Aspergillus297, менее часто встречающийся инвазивный легочный аспергиллез и иногда – аспергиллому. Роль Aspergillus в заболевании легких при MB, помимо АБЛА, остается менее ясной. Недавняя работа показала, что сенсибилизация, вызванная Aspergillus, и/или инфекция дыхательных путей коррелируют при MB с худшим показателем FEV1298.
Первые проявления бронхита, вызванного Aspergillus, включают кашель, увеличение образования мокроты, снижение функции легких и отсутствие ответа на антибактериальную терапию антибиотиками. У некоторых пациентов наблюдается повышение уровня lgЕ, и их состояние рассматривается как ранняя стадия АБЛА299. У этих больных могут быть выявлены lgЕ и IgG, специфичные в отношении Aspergillus, но они не соответствуют критериями АБЛА300. Наблюдаются изменения при рентгенологических исследованиях, такие как инфильтраты, ателектаз и бронхоэктазы. Рекомендуемым средством лечения в целом являются азолы301.
Инвазивный легочный аспергиллез наблюдается главным образом у пациентов с MB, перенесших трансплантацию легких. Изменения в легком носят диффузный характер, при этом Aspergillus проникает в стенку бронхов, вызывая развитие инфильтратов в легких, пневмонию или абсцессы легкого. Диагноз является дополнительным и основывается на таких наблюдениях, как кровохарканье, рост Aspergillus в посевах мокроты или бронхоальвеолярной лаважной жидкости, положительная реакция на галактоманнан в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (более 1 нг/мл)302303 и положительный тест на IgG против Aspergillus. Симптомы включают кашель, одышку, лихорадку, кровохарканье, снижение функции легких и боли в груди, несмотря на лечение антибиотиками. Терапия обычно включает внутривенное введение противогрибковых препаратов с последующим назначением азолов внутрь. В некоторых случаях может быть добавлена ингаляционная терапия противогрибковыми препаратами. В редких случаях наблюдается рост Aspergillus в ранее существовавшей полости, и это может приводить к аспергилломе304.
Помимо Aspergillus spp., наиболее частыми грибковыми патогенными микроорганизмами, выделяемыми из образцов, взятых из органов дыхания пациентов с MB, являются Scedosporium spp. и Exophiala dermatitidis. Иногда может обнаруживаться Geosmithia argillacea. Trichosporon spp. потенциально может быть связан с тяжелыми обострениями у пациентов с MB305.
Описан широкий спектр клинических эффектов грибковых инфекций. Е. dermatitidis может инициировать выработку антител и вызывать значимую инфекцию дыхательных путей у пациентов с MB306. Сообщалось об отсутствии корреляции между сенсибилизацией к комплексу Scedosporium apiospermum и ухудшением функции легких при MB307. Однако в случае более тяжелой легочной инфекции, вызванной S. apiospermum у подростка с MB, было проведено эффективное лечение небулизированным вориконазолом308. Описано серьезное ухудшение состояния в течение 2 лет от уровня функции легких (FEV1), превышавшего 50 %, до необходимости трансплантации, при этом основным патогенным микроорганизмом при посеве мокроты в течение всего этого периода являлся S. apiospermum309. Наиболее часто выделяемыми при MB дрожжевыми грибками являются Candida spp.310. Однако определенная роль Candida остается неясной311. Установлена корреляция сенсибилизации, вызванной Aspergillus, но не Candida, с более выраженным снижением функции легких и обострениями болезни легких312.
Benjamin G. Challis, Amanda I. Adler, Maria Luisa Bianchi
Значительное повышение эффективности диагностики и лечения осложнений со стороны органов дыхания при муковисцидозе (MB) приводит к тому, что более распространенными становятся экстрапульмональные осложнения. Все более и более важным представляется контроль этих экстрапульмональных осложнений, поскольку они могут вызывать тяжелые симптомы и влиять на качество жизни, а в некоторых случаях – и на продолжительность жизни. В настоящей главе внимание сконцентрировано на двух таких проблемах – сахарном диабете, вызванном MB (СДМВ), и заболевании костей, обусловленном MB. Оба состояния имеют смешанную этиологию, включающую непосредственно нарушение функции белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и косвенные влияния, такие как осложнения, связанные с применением лекарств (например, с применением кортикостероидов).
СДМВ представляет собой наиболее распространенное экстрапульмональное осложнение, вызванное MB, которое ассоциировано со значимой заболеваемостью и смертностью313. В настоящем разделе обсуждается эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение СДМВ с особым вниманием к некоторым из наиболее противоречивых проблем, таким как скрининг и лечение.
Хотя в ряде сообщений о конкретных случаях описан СДМВ у детей самого младшего возраста, страдающих MB, стабильный сахарный диабет в первом десятилетии жизни является редким. Распространенность СДМВ возрастает с возрастом, при этом заболевание наблюдается у примерно 2 % детей, 19 % подростков и 50 % взрослых в США314 и у 22 % подростков (младше 18 лет) и 52 % взрослых (старше 40 лет) в Европе315. Аналогично у взрослых пациентов (старше 20 лет), страдающих MB, которых наблюдали в течение 5 лет, распространенность СДМВ увеличилась с 25 до 53 %316. В Великобритании распространенность СДМВ среди взрослых составляет примерно 30 %, при этом нарушение толерантности к глюкозе подтверждено у половины пациентов317.
Ежегодная заболеваемость СДМВ также зависит от возраста в период до четвертого десятилетия жизни, при этом сообщалось о частоте развития заболевания, равной 1–2 % у детей (младше 10 лет) и 6–7 % у взрослых (30–40 лет)318. Риск СДМВ независимо коррелирует с классом мутации гена CFTR (мутации гена CFTR I и II классов), нарушением функции легких и печени, терапией кортикостероидами, дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы и женским полом, хотя причина такого полового диморфизма остается неясной319320321.
СДМВ представляет собой нозологическую форму, отличающуюся от сахарного диабета 1 и 2 типов, но он имеет клинические и патофизиологические особенности, общие с обоими заболеваниями. Патологическая функция гена CFRT вызывает нарушение секреции хлорида, бикарбоната и жидкости в панкреатикобилиарные протоки, что приводит к выработке вязкого секрета и влечет за собой повреждение протоков поджелудочной железы и нарушение кровотока в ткани поджелудочной железы. Последующее ишемическое повреждение экзокринной части поджелудочной железы, за которым следуют фиброз и жировая инфильтрация, приводит к прогрессирующему разрушению и ухудшению функции эндокринных p-клеток и, в конечном итоге, к недостаточности инсулина. При аутопсии не выявлено устойчивой корреляции между степенью утраты p-клеток и СДМВ. Высказано предположение, что в патогенез СДМВ, помимо уменьшения числа р-клеток, вносят вклад увеличение отложения амилоида в островках и индукция стресса эндоплазматического ретикулума322323. Однако, в отличие от сахарного диабета 1 типа, имеется мало свидетельств, указывающих на то, что повреждение р-клеток при СДМВ обусловлено иммунологическими механизмами или модифицируется генами, определяющими предрасположенность к аутоиммунной патологии324325.
Нарушенная секреция инсулина является хорошо известным, но недостаточно изученным патологическим признаком СДМВ, который был выявлен у молодых пациентов с MB с в остальном нормальной толерантностью к глюкозе до развития СДМВ326327328. Уровни инсулина и С-пептида в плазме крови натощак могут быть нормальными, первая фаза секреции инсулина нарушена, что замедляет и ослабляет высвобождение инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой329330. Недавно полученные данные указывают на то, что нарушение секреции инсулина может являться непосредственным результатом дефекта гена CFTR, поскольку в небольшом исследовании с участием субъектов с мутацией G551D гена CFTR лечение препаратом ивакафтор – потенциатором гена CFTR – увеличивало секрецию инсулина во время первой фазы331.
Нарушенная секреция инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), также играет роль в снижении выработки инсулина на пероральное введение глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются энтеро-эндокринными L-клетками в ответ на увеличение содержания жиров и углеводов в просвете кишечника. Эти гормоны являются важными определяющими факторами постпрандиальной гликемии по причине их способности стимулировать секрецию инсулина. Интересно, что у пациентов, страдающих MB, отмечена низкая постпрандиальная стимуляция высвобождения ГПП-1 и ГИП-эффект, который может быть усилен дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы332.
Вклад резистентности к инсулину в патогенез СДМВ является вариабельным, и на него в первую очередь оказывает влияние общее клиническое состояние; при этом известно, что активная инфекция, воспаление, сниженная функция легких и сопутствующая терапия кортикостероидами снижают чувствительность к инсулину. В целом исследования показали, что при СДМВ отмечается слабая периферическая резистентность к инсулину, при этом у пациентов с MB, не страдающих сахарным диабетом, чувствительность к инсулину сохраняется333. Однако ранее бывшая низкой частота развития ожирения в популяции пациентов, страдающих MB, возрастает, и в будущем увеличение массы жира может стать важным определяющим фактором толерантности к глюкозе у пациентов с MB334.
СДМВ развивается незаметно; у многих пациентов течение болезни остается бессимптомным, и лишь у очень малого числа субъектов наблюдаются очевидные симптомы гипергликемии, такие как полиурия или полидипсия. Чаще симптомы нарушения осмотического давления обостряются в ситуациях, которые повышают периферическую резистентность к инсулину, включая острую легочную инфекцию, применение глюкокортикоидов, назначение иммуносупрессантов после трансплантации или потребление больших количеств углеводов. У других пациентов симптомы возникают в результате гипогликемии, наблюдаемой через несколько часов после приема пищи, что отражает задержку секреции инсулина335. Хотя при СДМВ недостаточность инсулина представляет собой первичное нарушение, в отличие от сахарного диабета 1 типа, диабетический кетоацидоз является редким, что, вероятно, отражает частичное сохранение базальной секреции инсулина р-клетками.
У пациентов с MB, у которых развивается симптоматическая гипергликемия, более вероятно прогрессирующее снижение индекса массы тела (ИМТ) и функции легких до постановки диагноза по сравнению с больными, которым диагноз СДМВ поставлен при рутинном обследовании336. Аналогично, исследования с помощью систем непрерывного мониторинга уровня глюкозы выявили, что более значительные суточныеколебания концентрации глюкозы коррелируют с более выраженным снижением функции легких и состояния питания337. Данные, недавно полученные в модельных исследованиях на мышах, указывают на то, что гипергликемия препятствует бактериальному клиренсу легких у CFTR-дефицитных мышей и способствует сохранению инфекции338. У лиц, страдающих MB, клиническое ухудшение функции легких и снижение ИМТ наблюдается в период до 4 лет до обнаружения даже едва заметных нарушений гомеостаза глюкозы339340. Высказано предположение, что эта «преддиабетическая фаза» является результатом прогрессирующей недостаточности р-клеток и относительной инсулинопении и повышает значимость анаболического действия инсулина при MB и неблагоприятного влияния недостаточности инсулина на метаболизм глюкозы, состояние питания и клинические исходы у этих пациентов341.
При СДМВ описаны диабетические микрососудистые осложнения, которые коррелируют с длительностью сахарного диабета и контролем гликемии, причем наличие гипергликемии натощак имеет особое значение. В одном исследовании Шварценберг и соавт. (Schwarzenberg et al.) выявили, что у пациентов с СДМВ без гипергликемии натощак не наблюдалось признаков ретинопатии или нефропатии, в то время как у 14 и 16 % субъектов, у которых отмечалась гипергликемия натощак или длительность сахарного диабета превышала 10 лет, имели место микроальбуминурия и ретинопатия соответственно342. Частота развития автономной нейропатии или гастропатии не была связана с гипергликемией натощак и оказалась сходной с показателями, отмечавшимися у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа. Учитывая эти наблюдения, было рекомендовано начинать проведение ежегодного скрининга на микрососудистые осложнения у пациентов с СДМВ, у которых гипергликемия натощак имела место в течение 5 лет. В отличие от сахарного диабета 1 и 2 типа, макрососудистые осложнения, включая ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярную болезнь, при СДМВ в настоящее время редки. Однако при увеличении ожидаемой продолжительности жизни и частоты развития ожирения и гипертонии вероятно, что макрососудистые осложнения станут более распространенными в данной популяции пациентов, поэтому рекомендуется постоянное клиническое наблюдение.
Кроме того, по причине осложнений пациенты с СДМВ умирают раньше, чем пациенты, страдающие MB, но не имеющие сахарного диабета.
Хотя у пациентов с СДМВ наблюдается больше сопутствующих нарушений, чем у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, повышенный риск смерти, коррелирующий с СДМВ, не зависит от других осложнений, обусловленных MB. Со смертностью коррелирует гипергликемия как таковая343.
Учитывая скрытое и часто клинически бессимптомное начало СДМВ и корреляцию СДМВ с неблагоприятными клиническими исходами, включая функцию легких, состояние питания и смертность, при MB считается обоснованным регулярный скрининг на сахарный диабет, особенно принимая во внимание простоту диагностических тестов. Однако, в отличие от других форм сахарного диабета, проба на гликированный гемоглобин (HbA1c) пока не является рекомендованным инструментом скрининга на СДМВ по причине неточности, связанной с низкой чувствительностью344.
Аналогично, если при диагностике СДМВ полагаться только на гипергликемию натощак, то не удастся выявить 50 % случаев, в отличие от одной трети в случае сахарного диабета 2 типа345346. Хотя постоянный мониторинг уровня глюкозы представляется перспективным в качестве валидного и чувствительного метода обнаружения нарушений гомеостаза глюкозы, в настоящее время он не является рекомендуемым методом скрининга по причине отсутствия данных по долгосрочному клиническому исходу, коррелирующих с этим инструментом скрининга347.
Напротив, несколько длительных исследований показали корреляцию между результатами стандартного двухчасового теста на толерантность к перорально введенной глюкозе (ПТТГ) с исходами MB, поэтому данный метод признан золотым стандартом скринингового исследования на СДМВ348. Определение уровня глюкозы крови через 1 час после нагрузки глюкозой может быть более чувствительным тестом, но эффективность лечения, основанного только на результате этого теста, неизвестна.
В недавнем согласованном руководстве рекомендуется начинать ежегодный скрининг на СДМВ у всех пациентов, страдающих MB, начиная с возраста, равного 10 годам. Усиленный скрининг также является обоснованным в особых ситуациях, когда у пациентов повышен риск развития гипергликемии, включая беременность (в руководстве рекомендуется проводить ПТТГ перед зачатием, в конце 1-го и 2-го триместров и через 6-12 недель после родов), сопутствующее заболевание, требующее применения антибиотиков и/или глюкокортикоидов системного действия (мониторинг уровня глюкозы натощак и постпрандиального уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи в течение 48 часов), постоянное энтеральное питание (регулярный мониторинг уровня глюкозы крови самим пациентом) и перед трансплантацией органа.
Применяемые в настоящее время диагностические критерии СДМВ те же, что и используемые при сахарном диабете 1 или 2 типа (табл. 1), хотя уместным считается определение СДМВ в момент, когда возникает повреждение легких349. До этого времени диагноз СДМВ основан на общепринятых критериях, включающих гипергликемию натощак (более 7,0 ммоль/л), уровень глюкозы более 11,1 ммоль/л по результатам 2-часового ПТТГ, случайный уровень глюкозы более 11,1 ммоль/л при наличии классических симптомов (полиурия и полидипсия) и, наконец, уровень HbA1c б олее 6,5 %, но, как отмечалось, значение менее 6,5 % не исключает СДМВ. У малого числа пациентов с MB наблюдается нормальная толерантность к глюкозе; «сомнительная толерантность к глюкозе» является признанной отдельной формой у пациентов, имеющих нормальные уровни глюкозы натощак и через 2 часа после нагрузки, но у которых при ПТТГ уровень глюкозы превышает 11,1 ммоль/л. У некоторых пациентов может наблюдаться нарушение уровня глюкозы натощак (5,6–6,9 ммоль/л). В то время как прогностическое значение нарушенной или сомнительной толерантности к глюкозе у взрослых остается неясным, у детей эти изменения коррелируют с повышенным риском раннего начала СДМВ350; таким образом, состояние этих пациентов следует тщательно контролировать.
Таблица 1. Диагностические категории уровня глюкозы при определении с помощью двухчасового теста на толерантность к перорально введенной глюкозе