Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус
Tekst5.3.6. Инновационные методы персонифицированного подбора диеты и ферментной терапии при муковисцидозе (компьютерные программы)
За рубежом расчет индивидуального питания пациентам с муковисцидозом, дозы и распределения ферментов с учетом фактического жира пищи входит в рутинную практику. Этому способствует наличие в штате лечебного заведения врача-диетолога и специальных компьютерных программ. В настоящее время в ряде стран разработаны программы для оценки питания и ферментной терапии больных МВ как для врачей, так и для пациентов (www.mycyfaap.eu).
В 2016 г. была разработана программа «Мониторинг нутритивного статуса, рациона питания и ферментной терапии при муковисцидозе» (Государственная регистрация ФИПС № 2016660762 от 21.09.2016). Программа предусматривает индивидуальную оценку нутритивного статуса и фактического питания больных муковисцидозом, а также последующую коррекцию питания и ферментной терапии с учетом специфики патологии муковисцидоза. Данный метод основан на принципах персонифицированного подхода к пациенту. Функциональные возможности программы включают: индивидуальный комплексный мониторинг состояния физического здоровья (масса тела, рост, ИМТ), оценку адекватности рациона питания, расчет ферментной терапии на основе потребления жиров с пищей, хранение и систематизацию данных, выбор алгоритма нутритивной и ферментной коррекции. Программа предназначена для внедрения в практическое здравоохранение и может использоваться врачами, участвующими в лечении пациентов с муковисцидозом, в амбулаторной и стационарной практике учреждений здравоохранения. Программа прошла апробацию в трех центрах муковисцидоза РФ. Программа способствует сокращению трудозатрат врача и повышению эффективности лечения после коррекции потребления основных макронутриентов и суточной калорийности, а также заместительной ферментной терапии.
Литература
1. Corey M., McLaughlin F.J., Williams M., Levison H. A comparison of survival, growth, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J. Clin. Epidemiol. 1988; 41: 583-91.
2. Каширская Н.Ю., Васильева Ю.И., Капранов Н.И. Клиническое значение нутритивного статуса в течении муковисцидоза. Медицинская генетика. 2005; (1): 43-7.
3. Lai H.J., Shoff S.M., Farrell P.M. Recovery of birth weight Z-score within two years of diagnosis is positively associated with pulmonary status at 6 years in children with cystic fibrosis. Pediatrics. 2009; 123: 714-22
4. Matel J. Nutritional management of cystic fibrosis. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2012; 36: 60-7.
5. Yen E.H., Quinton H., Borowitz D. Better nutritional status in early childhood is associated with improved clinical outcomes and survival in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2013; 162 (3): 530-5.
6. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., ред. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М, 2014.
7. Turck D., Braegger C.P., Colombo C., Dimitri Declercq D., Morton A., Pancheva R., Robberecht E., Stern M., Wolfe S., Schneider S.M., Wilchansky M. ESPEN-ESPGHAN guidelines on nutrition care for infants, children and adults with cystic fibrosis. Clinical Nutrition. 2016; 35: 557-77.
8. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2014 год. – М.: Медпрактика-М, 2015.
9. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2001.
10. Littlewood J.M., Wolfe S.P., Conway S.P. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2006; 41: 35-49.
11. Werlin S.L., Benuri-Silbiger I., Kerem E., Adler S.N., Goldin E. Zimmerman J. Evidence of intestinal inflammation in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 (3): 304-8.
12. De Lisle R.C. Altered transit and bacterial overgrowth in the cystic fibrosis mouse small intestine. Am. J. Pathol. 2007; 293: 104–11.
13. Gonska T. The gut is a key player in cystic fibrosis malnutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016; 62 (4): 518-9.
14. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., Wolfe S., Steinkamp G., Heijerman H.G. Robberecht E., Doring G. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J. Сyst. Fibros. 2002; 1: 51-75.
15. Stallings V.A., Stark L.J., Robinson K.A., Feranchak A.P., Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insuficiency: results of a systematic review. J. Am. Diet. Assoc. 2008; 108: 832-9.
16. Francis D.E.M. (ed.). Diets for Sick Сhildren. Oxford etc.: Blackwell, 1987.
17. МР 2.3.1.2432-08. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: Методические рекомендации (утв. Роспотребнадзором 18.12.2008).
18. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. 4-е изд. М., 2011.
19. Van Biervliet S., Van Biervliet J.P., Robberecht E., Christophe A. Docosahexaenoic acid trials in cystic fibrosis: a review of the rationale behind the clinical trials. J. Cyst. Fibros. 2005; 4 (1): 27-34.
20. Cost T.C., Armand M., Lebacq J., Lebecque P., Wallemacq P., Leal T. An overview of monitoring and supplementation of omega-3 fatty acids in Cystic Fibrosis. Clin. Biochem. 2007 40 (8): 511-20
21. Kalnins D., Wilschanski M. Maintenance of nutritional status in patients with cystic fibrosis: new and emerging therapies. Drug Design, Development and Therapy. 2012; 6: 151-61.
22. Sands D., Mielus M., Pawłowicz J., Piotrowski R., Minarowska A., Milanowski A. Importance of CF-formula in nutrition of children with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2007; 6 (l): 65.
23. Рославцева Е.А., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Симонова О.И. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни. M.: Союз педиатров России, 2011: 48, 49.
24. Рославцева Е.А., Боровик Т.Э., Симонова О.И., Игнатова А.С. Особенности питания детей раннего возраста, больных муковисцидозом. Вопросы современной педиатрии. 2010; 9 (1): 162-7.
25. Орлов А.В., Симонова О.И., Рославцева Е.А. Практика лечения больных муковисцидозом: Учебное пособие. СПб.: СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2012.
26. Borowitz D., Robinson K.A., Rosenfeld M., Davis S.D., Sabadosa K.A., Spear S.L., Michel S.H., Parad R.B., White T.B., Farrel P.M., Marshall B.C., M.D., Accurso F.J. Cystic fibrosis foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2009; 155: 73-93.
27. Debray D., Kelly D., Houwen R., Strandvik B., Colombo C. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 (2): 29–36.
28. Coates A.J., Crofton P.M., Marshall T. Evaluation of salt supplementation in CF infants. J. Cyst. Fibros. 2009; 8: 382-5.
29. Лекманов А.У., Ерпулева Ю.В. Особенности нутриционной поддержки больных в педиатрии. В кн.: Руководство по клиническому питанию. Луфт В.М. (ред.). СПб.: Арт-Экспресс, 2016: 355-390.
30. Тепаев Р.Ф. Парентеральное питание в педиатрии и детской хирургии. В кн. Клиническая диетология детского возраста: Руководство для врачей. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., ред. 2-е изд. М.: Медицинское информационное агентство, 2015: 557-73.
31. Rayner R.J., Tyrell J.C., Hiller E.J. Night blindness and conjunctival sclerosis caused by vitamin A deficiency in patients with cystic fibrosis. Arch. Dis. Child. 1989; 64: 1151-6.
32. Rivas-Crespo M.F. Serum retinol and pulmonary function in young people with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2016; 15 (2): 15.
33. Dougherty K.A., Schall J.I., Stallings V.A. Suboptimal vitamin K status despite supplementation in children and young adults with cystic fibrosis. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92: 660-667
34. Boyle M.P., Noschese M.L., Watts S.L., Davis M.E., Stenner S.E., Lechtzin N. Failure of high dose ergocalciferol to correct vitamin D deficiency in adults with cystic fibrosis. Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 2005; 172: 212-7.
35. Wolfenden L.L., Judd S.E., Shah R., Sanyal R., Zeigler T.R., Tangpricha V. Vitamin D and bone health in adults with cystic fibrosis. Clin. Endocrinol. 2008; 69: 374-81.
36. Hall W.B., Sparks A.A., Aris R.M. Vitamin D deficiency in cystic fibrosis. Int. J. Endocrinol. 2010; 2010: 218691
37. Tangpricha V., Kelly A., Stephenson A., Maguiness K., Enders J., Robinson K.A. An update of screening, diagnosis, management and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the cystic fibrosis foundation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97 (4): 1082-93.
38. Green D.M., Leonard A.R., Paranjape S.M., et al. Transient effectiveness of vitamin D2 therapy in pediatric cystic fibrosis patients. J. Cyst. Fibros. 2010; 9: 143-9.
39. Khazai N.B., Judd S.E., Jeng L., et al. Treatment and prevention of vitamin D insuficiency in cystic fibrosis patients: comparative eficacy of ergocalciferol, cholecalciferol and UV light. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94: 2037-43.
40. McNally P., Coughlan C., Bergsson G., Doyle M., Tagart C., Adorini L. Vitamin D receptor agonists inhibit pro-inflammatory cytokine production from the respiratory epithelium in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2011; 10: 428-34.
41. Boas S.R., Hageman J.R., Ho L.T., Liveris M. Very high-dose ergocalciferol is effective for correcting vitamin D deficiency in children and young adults with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2009; 8: 270-2.
42. Ferguson J.H., Chang A.B. Vitamin D supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 May 14; (5): CD007298. Doi: 10.1002/14651858.CD007298.pub4.
43. Maqbool A., Stallings V.A. Update on fat-soluble vitamins in cystic fibrosis. Curr. Opin. Pulm. Med. 2008; 14: 574-81.
44. Sathe M.N., Patel A.S. Update in pediatrics: focus on fat-soluble vitamins. Nutr. Clin. Pract. 2010; 25: 340-6.
45. Sadowska-Woda I., Rachel M., Pazdan J., Bieszczad-Bedrejczu E., Pawliszak K. Nutritional supplement attenuates selected oxidative stress markers in pediatric patients with cystic fibrosis. Nutr. Res. 2011; 31: 509-18.
46. Sagel S.D., Sontag M.K., Anthony M.M., Emmett P., Papas K.A. Effect of an antioxidant-rich multivitamin supplement in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2011 (10) 31-6.
47. Sitrin M.D., Lieberman F., Jensen W.E., Noronha F., Milburn C., Addington W. Vitamin E deficiency and neurologic disease in adults with cystic fibrosis. Ann. Intern. Med. 1987; 107: 51-4.
48. Woestenenk J.W., Castelijns S.J.A.M., van der Ent C.K., Houwen R.H.J. Nutritional intervention in patients with Cystic Fibrosis: A systematic review. J. Cyst. Fibros. 2013; 12: 102-115.
49. Morton A., Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 4. Art. No: CD001198. DOI: 10.1002/14651858.CD001198.pub4
50. Vandeleur M., Massie J., Oliver M. Gastrostomy in children with cystic fibrosis and portal hypertension. J. Pedaitr. Gastroenterol. Nutr. 2013; 57 (2): 245-7.
51. Efrati O., Mei-Zahav M., Rivlin J., Kerem E., Blau H., Barak A., Bujanover Y., Augarten A., Cochavi B., Yahav Y., Modan-Moses D. Long term nutritional rehabilitation by gastrostomy in Israeli patients with cystic fibrosis: clinical outcome in advanced pulmonary disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006; 42: 222-228.
52. Van Biervliet S., DeWaele K., Van Winckel M., Robberecht E. Percutaneous endoscopic gastrostomy in cystic fibrosis: patient acceptance and effect of overnight tube feeding on nutritional status. Acta. Gastroenterol. Belg. 2004; 67: 241-4.
53. Oliver M.R., Heine R.G., Ng C.H., Volders E., Olinsky A. Factors affecting clinical outcome in gastrostomyfed children with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2004; 37: 324-329.
54. Lalanne A., Gottrand F., Salleron J., Puybasset-Jonquez A.L., Guimber D., Turck D., Michaud L. Long-term outcome of children receiving percutaneous endoscopic gastrostomy feeding. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 59: 172-6.
55. Schwarzenberg S.J., Hempstead S.E., McDonald C.M., Powers S.W., Wooldridge J., Blair S., Steven Freedman, Elaine Harrington, Peter J. Murphy P.J., Palmer L., Amy E. Schrader AE, Shiel K, Sullivan J, Wallentine M, Bruce C. Marshall BC, Amanda Radmer Leonard ARl. Enteral tube feeding for individuals with cystic fibrosis: Cystic Fibrosis Foundation evidence-informed guidelines. Journal of Cystic Fibrosis. 2016; 15: 724-35.
56. Edenborough F.P., Borgo G., Knoop C., Lannefors L., Mackenzie W.E., Madge S. Guidelines for the management of pregnancy in women with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (Suppl 1) 2-32.
57. Goddard J., Bourke S.J. Cystic fibrosis and pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist 2009 Jan. Vol. 11 (1): 19-247.
Ферментная терапия
При муковисцидозе в той или иной степени в патологический процесс вовлекается весь организм, но в большей степени – органы дыхания, поджелудочная железа, печень, желчные пути, желудочно-кишечный тракт, потовые железы и половые органы у мужчин. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также системы пищеварения, прежде всего – поджелудочной железы (ПЖ) и печени [1, 2].
Экзокринную панкреатическую недостаточность (ЭПН) имеют 85-90% больных муковисцидозом. В основном это пациенты, имеющие мутации I-III классов [1-7].
По происхождению панкреатическая недостаточность при МВ относится к первичной (врожденной). По механизму – сочетание абсолютной и относительной. Недостаточное поступление панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку из-за нарушения оттока панкреатического секрета по протокам (абсолютная ЭПН) сочетается с низкими значениями рН в кишке, гиперацидностью, дефицитом желчных кислот (относительная ЭПН) [8].
Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. У больных МВ из-за нарушенного анионного транспорта (основными анионами являются HCO3- и Cl-) в белковый субстрат не поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким, и скорость его продвижения замедляется, в связи с чем белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. В результате панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани, отсюда другое название заболевания – кистозный фиброз. Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего жиров, белков и крахмала. Помимо этого, при муковисцидозе происходит нарушение выработки бикарбонатов. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка [1, 2, 5, 7, 9, 10].
Некоторые мутации гена МВ (IV и V классов) связаны с медленным развитием хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. В старшем возрасте примерно у пятой части больных развивается инсулинозависимый сахарный диабет [1-7]. В России, по данным Национального регистра больных МВ 2014 г., инсулинозависимый сахарный диабет встречался у 7,7% взрослых больных МВ и 2,1% детей (в среднем у 3,7% больных) [11].
Критерии ЭПН при муковисцидозе
Клинические признаки (выраженность варьируется в широком диапазоне, а у части пациентов они могут наблюдаться в минимальной степени):
• диспептические признаки (метеоризм, неустойчивый стул, жирный стул, полифекалия),
• болевой абдоминальный синдром,
• нарушение нутритивного статуса (снижение массы тела, уменьшение выраженности подкожно-жирового слоя, гипоальбуминемия, гиполипидемия и другие признаки белково-энергетической недостаточности) [8].
Лабораторные методы
Для выявления экзокринной панкреатической недостаточности «золотым стандартом» остается определение коэффициента поглощения жира (CFA) – исследование, которое сложно проводить в повседневной медицинской практике. Однако в согласительных документах по МВ для выявления ЭПН считается достаточным применение непрямого метода, а именно – определение фекальной панкреатической эластазы-1 (FE1), простой в исполнении и надежный метод, который можно использовать у детей начиная с двух недель жизни при отсутствии жидкого стула [1, 8, 10].
Методы диагностики ЭПН, используемые в России (доступные в повседневной практике):
• Копрограмма (в серии) – стеаторея за счет нейтрального жира (стеаторея I типа)
• Определение эластазы-1 в стуле – снижение уровня эластазы-1 ниже 200 мг/г
• Липидограмма кала – увеличение экскреции триглицеридов
Основной лабораторный признак ЭПН – стеаторея за счет нейтрального жира (стеаторея I типа).
Степень выраженности стеатореи I типа:
Выраженная – визуально жирный стул.
Умеренная – визуально жира в стуле нет, в копрограмме нейтральный жир в повышенном количестве. Скрытая – визуально жира в стуле нет, нейтральный жир в копрограмме в пределах нормы или повышен незначительно, но есть признаки заболеваний и состояний, способных вызвать данное нарушение (см. ниже) [8].
Определение эластазы-1 в стуле позволяет дифференцировать абсолютную и относительную ЭПН. Входит в обязательные методы обследования при установлении диагноза «муковисцидоз». У больных МВ с сохранной экзокринной функцией ПЖ определение эластазы-1 следует повторить через 3 месяца, на первом году жизни, далее проверять ежегодно в детском возрасте, а также в периоды замедления роста, потери веса и диареи [10].
Лабораторные критерии вариантов экзокринной недостаточности ПЖ
Степени выраженности ЭПН (по уровню эластазы-1 в кале):
• Умеренная – уровень эластазы-1 – от 200 до 150 мг/г
• Средней степени – от 150 до 100 мг/г
• Выраженная – ниже 100 мг/г
• Крайне выраженная (характерная для муковисцидоза) – ниже 15 мг/г
При невозможности определения уровня эластазы-1 в стуле следует ориентироваться на копрологические данные и динамику клинической картины основного заболевания.
Абсолютная – стеаторея I типа, снижение уровня эластазы-1 в стуле.
Относительная – стеаторея I типа (может быть незначительно выраженной) при нормальном или умеренно сниженном уровне эластазы-1 в стуле [8].
Коррекция панкреатической недостаточности при муковисцидозе
В соответствии с международными рекомендациями по заместительной терапии панкреатическими ферментами при муковисцидозе [9, 10, 12, 13, 14] следует применять только современные препараты панкреатина в микросферической форме (микрогранулы). Эффективность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во-вторых, особой их формой (минимикросферы, микросферы и микротаблетки размером от 0,4 до 2 мм), обеспечивающей равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку [7, 14, 15]. Кроме того, рН-чувствительная оболочка микрогранул защищает панкреатин от разрушения в желудке. Сами микрогранулы помещены в рН-чувствительные капсулы, которые защищают их от преждевременной активации в ротовой полости и пищеводе и облегчают прием препарата. Капсулы достигают желудка, где и растворяются, высвобождая микрогранулы. В двенадцатиперстной кишке, при значении рН около 5,5 растворяется оболочка микрогранул и высокоактивные ферменты начинают свое действие [1, 14].
Адекватность замещающей панкреатические ферменты терапии определяют клинически, наблюдая алиментарный статус, признаки и симптомы нарушения всасывания, и чрезмерный аппетит при медленном наборе веса. Имеется большое количество международных директив и руководств по тестированию на ЭПН и дозировке ферментов [9, 10, 13, 16-22].
Побочные эффекты панкреатических ферментов при применении у больных муковисцидозом Гиперурикемия и гиперурикозурия, которые развивались при использовании менее очищенных панкреатических экстрактов прошлого поколения, более не являются проблемой в связи с внедрением современных микрогранулированных препаратов. Раздражение слизистой ротовой полости может развиваться при использовании препаратов в форме порошка, при разжевывании или удержании во рту кислотоустойчивых микрогранул, а также при растворении в среде с pH более 5,5. Возможно перианальное раздражение, связанное с выведением большого количества ферментов со стулом, при ускоренном интестинальном транзите или применении чрезмерных доз ферментов. У пациентов с выраженной хронической жировой недостаточностью питания слишком быстрое повышение дозы ферментов может приводить к тяжелым запорам [7].
Фиброзная колонопатия (ФК) впервые была описана в 1994 г. [23]. Патофизиологические механизмы так и не были точно установлены. Возникновение ФК в первую очередь связали с большими дозами препаратов, с химическими компонентами кислотоустойчивого покрытия микрогранул и с юным возрастом пациентов. В некоторых странах, например в Великобритании, не только ограничили максимальную суточную дозу ферментов, но и не рекомендовали препараты Pancrease HL, Nutrizym 22, Panzitrat 25 000, из-за наличия в их оболочке кополимера метакриловой кислоты – Eudragit L30 D55 – больным в возрасте до 15 лет [9, 12]. Следует отметить, что ни у одного больного, по имеющейся информации из региональных центров МВ по всей России, ФК никогда не встречалась, несмотря на то что более 30% пациентов получают высокие дозы (>10 тыс. ЕД липазы/кг/сут) панкреатических ферментов [24].
Дозирование панкреатических ферментов при муковисцидозе
Больным МВ детям с сохранной функцией поджелудочной железы в момент постановки диагноза назначение препаратов не рекомендуется, если физическое развитие ребенка не страдает. Через 3 месяца после установления диагноза и потом ежегодно следует проводить иммуноферментный тест на определение панкреатической эластазы-1 в стуле для выявления возникновения экзокринной недостаточности и начала заместительной терапии (см. выше).
Больным МВ с экзокринными нарушениями ПЖ заместительную панкреатическую терапию следует назначать сразу после установления диагноза.
Ферментные препараты могут различаться по целому ряду параметров: а) состав ферментов, который часто варьируется; б) характеристики растворимости относительно показателей pH и других составляющих жидкого содержимого двенадцатиперстной кишки; в) размер частиц и скорость их выхода из желудка в соотношении с выходом пищи. Большое значение имеют особенности назначения, включая коррекцию дозы ферментов в зависимости от потребления жиров и времени относительно приема пищи.
В аспекте применения доступных сегодня ферментных препаратов целевые показатели всасывания жиров составляют от 85 до 95%. Однако у значительного числа пациентов с МВ не удается достичь такого уровня всасывания.
Основные принципы дозирования ферментных препаратов изложены в Европейских рекомендациях [9, 10, 13]
Доза панкреатина индивидуальна для каждого больного. У большинства пациентов доза должна оставаться меньше или не превышать 10 000 ЕД по липазе на 1 кг массы тела в сутки или 4000 ЕД на 1 г потребленного жира.
Подбор дозы можно начать в зависимости от массы тела, что составляет в начале лечения 1000 ЕД/кг по липазе на каждый прием пищи для детей младше четырех лет и 500 ЕД/кг по липазе во время приема пищи для детей старше четырех лет и взрослых. В дальнейшем доза может постепенно повышаться до нормализации симптомов стеатореи. Дозу следует определять также в зависимости от выраженности симптомов заболевания, результатов контроля за стеатореей и поддержания адекватного нутритивного статуса.
Новорожденным на каждые 120 мл питания (смесь или женское молоко) стартовая доза рассчитывается как 2500-3333 ЕД липазы (1/4-1/3 капсулы препарата с активностью 10 000 ЕД липазы в капсуле). Эти дозы соответствуют примерно 600-800 ЕД липазы на 1 г пищевых жиров.
Рекомендуется:
• Смешать микрогранулы (панкреатин) с небольшим количеством молока либо фруктового пюре и давать c ложки непосредственно перед кормлением; капсулы для маленьких детей можно раскрывать и делить их содержимое в соответствии с рассчитанной потребностью
• Постепенно повышать дозу в соответствии с клиническими симптомами, видом стула и данными копрограммы (нейтральный жир), объективных измерений прибавки массы тела, роста
• После введения в рацион твердой пищи индивидуально титровать дозу ферментов в соответствии с содержанием жира в пище. Для достижения максимального эффекта необходимы регулярные консультации диетолога
Согласующийся с общеевропейскими рекомендациями протокол назначения препаратов панкреатических ферментов, разработанный в Royal Brompton Hospital (Великобритания), приведен в Таблице 1.
Таблица 1. Средние начальные дозы панкреатических ферментов с учетом возраста [8, 25]
Опыт Российского центра муковисцидоза позволил предложить модифицированную таблицу по назначению панкреатических ферментов больным муковисцидозом (Табл. 2).
Таблица 2. Рекомендации по подбору доз (ЕД липазы) микросферических панкреатических ферментов для больных муковисцидозом [1]
В только что вышедших Общеевропейских рекомендациях гастроэнтерологов, гепатологов и общества муковисцидоза (ESPEN-ESPGHAN-ECFS) представлена следующая схема дозирования панкреатических ферментов (Табл. 3) [13]. Таблица 3. Заместительная панкреатическая терапия, рассчитанная по содержанию липазы [9, 16, 20]
Недавнее международное исследование выявило, что, несмотря на общепринятые Европейские рекомендации, средние дозы панкреатических ферментов (от 3,947 до 13,615 ЕД липазы/кг и выше), принимаемых больными муковисцидозом в разных странах, значительно различаются, что еще раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода к подбору заместительной ферментной терапии [26].
Не рекомендуется применение при муковисцидозе препаратов с недоказанными при данном заболевании эффективностью и безопасностью [1, 8, 25].
Ферментные препараты следует принимать с каждым приемом пищи, включая жидкости, содержащие белки и жиры, и крахмал. Рекомендуется делить ферменты, принимая часть дозы в начале приема пищи и в середине.
Показатели эффективности и контроль за подбором дозы ферментов
Эффективность заместительной терапии оценивается по изменению количества каловых масс, их консистенции, исчезновению жира. При этом ребенок начинает прибавлять в массе. При подборе дозы ферментов проводят контроль копрограммы на наличие нейтрального жира 1 раз в 7-10 дней. В идеале нейтральный жир в копрограмме должен отсутствовать, но допускается наличие незначительного количества нейтрального жира. Определение панкреатической эластазы кала-1 не используется для этой цели, данный показатель не зависит от проводимой заместительной ферментной терапии и свидетельствует лишь о степени панкреатической недостаточности.
Недостаточный контроль гастроинтестинальных симптомов
Отсутствие эффекта заместительной терапии может быть из-за: наличия сопутствующей терапии желудочно-кишечного тракта; нарушения режима приема препарата; недостаточного количества принимаемого фермента; потери активности фермента в препарате; инактивации фермента желудочным содержимым [14].
Последний фактор вызывает повышенный интерес, хотя инактивация панкреатических ферментов желудочным соком известна уже многие годы. Панкреатическая липаза необратимо инактивируется желудочным соком при значении pH 4,0 и ниже. Попытки нейтрализовать или ингибировать желудочный сок и тем самым защитить панкреатические ферменты от инактивации делались с различным успехом. При исследовании большого количества антацидов только прием гидроксида алюминия в дополнение к приему панкреатических ферментных препаратов позволил в некоторой степени уменьшить стеаторею по сравнению с лечением только ферментными препаратами. Изучение влияния антагонистов H2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы дало противоречивые результаты. Прием препаратов этой группы в некоторых случаях позволяет снизить стеаторею или не оказывает никакого эффекта [7, 27]. Прием препаратов, уменьшающих кислотность желудочного сока, у детей младше года не считается оправданным [16].
Другие потенциальные гастроинтестинальные расстройства включают: гастроэзофагеальный рефлюкс, отличающийся высокой распространенностью как среди новорожденных, так и среди пациентов старшего возраста, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, панкреатит у пациентов с сохранной функцией ПЖ, заболевания печени и желчного пузыря, целиакию, аллергию к белкам коровьего молока, лактазную недостаточность и – в очень редких случаях – интолерантность к препаратам на основе свиной поджелудочной железы. Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО), характеризующийся повторными приступами абдоминальных болей в сочетании с различными симптомами обструкции, сравнительно часто встречается при МВ.
При повышении дозы панкреатических ферментов у пациентов с СДИО высока вероятность обострения абдоминальной боли и запоров [16, 17].
У больных муковисцидозом отмечается снижение поступления таурин-конъюгированных желчных кислот вследствие повышенного уровня потерь гастроинтестинального содержимого, с одновременным компенсаторным повышением продукции глицин-конъюгированных желчных кислот. Соответственно, в плазме и желчи при МВ возникает дефицит таурин-конъюгированных желчных кислот, участвующих в эмульгации липидов. До сих пор сохраняются противоречия в решении вопроса относительно способности перорального таурина корректировать дефицит и недостаточность питания [7, 9].
Российский опыт применения минимикросфер Креон
Успешное применение препарата Креон началось в Европе с 1984 г., а в Америке – с 1987 г. Больные муковисцидозом в России получили возможность использовать Креон на десятилетие позже. В 2009 г. Креон® первым был одобрен Американским регулирующим ведомством (FDA) в соответствии с новыми правилами по перерегистрации любых продуктов на основе панкреатических ферментов и рекомендован для лечения панкреатической недостаточности при муковисцидозе, хронического панкреатита и после удаления поджелудочной железы [28-32]. В Российском центре МВ изучались клиническая эффективность и безопасность препарата Креон® в международном исследовании (1993-1995 гг.). По данным этого исследования препарат Креон оказался в 2,5-3 раза эффективнее, чем таблетированные заместительные ферменты (Панзинорм, Мезим, Фестал и др.) [1, 24, 33, 34]. Последние два десятилетия практически все больные муковисцидозом в РФ получали препараты Креон® 10 000 или Креон® 25 000 фирмы «Солвей Фарма», теперь «Эбботт» (США). Позднее было установлено, что по адекватности клинического действия соотношение «Креон 25 000: Креон 10 000» составляет 1:2,5. Креон 25 000 целесообразно использовать в терапии панкреатической недостаточности поджелудочной железы у больных, получающих высокие дозы ферментов (более 20 капсул Креона 10 000 в сутки) [8, 24, 34].