Entwicklung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes Statintherapie und Lebensstilintervention zur Prävention

Entwicklung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes Statintherapie und Lebensstilintervention zur Prävention

1  Vorwort

2  Entwicklung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes

Vorwort

Die Entwicklung von Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes tritt meist im Erwachsenenalter auf, wird aber auch immer häufiger bei jüngeren Menschen und Kindern diagnostiziert.

Bei der Bestimmung des Diabetesrisikos spielen Umweltfaktoren wie Nahrungsaufnahme und Bewegung bekanntlich eine wichtige Rolle.

Die Erkrankung an Typ-2-Diabetes ist meistens auf ungesunde Ernährung und mangelnde Bewegung zurückzuführen.

Vererbte Faktoren sind ebenfalls von Bedeutung. Bei seltenen Diabetes-Formen können Mutationen eines Gens zu einer Erkrankung führen, während beim Typ-2-Diabetes oftmals viele Gene beteiligt sind.

Entwicklung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes

Eine Schwierigkeit beim Verständnis der genetischen Rolle besteht darin, dass Gene, die mit Diabetes in Verbindung stehen, möglicherweise nur eine subtile Variation in ihrer Sequenz aufweisen, und diese Variationen können sehr häufig sein.

Daher kann es sehr schwierig sein, solche häufigen Genvariationen, die als Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) bekannt sind, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Diabetes in Verbindung zu bringen.

Eine Methode zum Auffinden dieser Diabetes-Gene sind Whole-Genom-Linkage-Studien, bei denen nach Assoziationen zwischen Teilen des Genoms und dem Risiko für die Entwicklung von Diabetes gesucht wird.

Bisherige Studien haben mehrere Kandidatengene identifiziert, die mit Typ-2-Diabetes in Verbindung stehen, obwohl viele Ergebnisse schwer zu replizieren waren. Die Liste der Gene, für die es gute Evidenz aus Metaanalysen gibt, umfasst Gene, die für PPARG, Calpain 10, Kir 6.2 und Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS1) kodieren.

Diese Gene haben eine Vielzahl von Wirkungen; Der PPARG-P12A-Polymorphismus ist mit einer erhöhten Insulinsensitivität verbunden und schützt vor Typ-2-Diabetes.

Zwei SNPs im Gen, das für die Cystein-Protease Calpain 10 (CAPN10) kodiert, verleihen eine erhöhte Anfälligkeit für Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes.

Kir 6.2 ist an der Glucose-stimulierten Insulinsekretion in Pankreaszellen beteiligt. Und es wurde gezeigt, dass Träger eines Polymorphismus im IRS1-Gen einen reduzierten Inselinsulingehalt in Pankreasinseln aufweisen.

Sechs Prozent der untersuchten Menschen im Alter von 18 bis 70 Jahren entwickelten Typ-2-Diabetes.

Das wichtigste Ergebnis war, dass Varianten in den Genen PPARG und CAPN10 das zukünftige Risiko für Typ-2-Diabetes erhöhen, insbesondere bei Personen mit anderen Risikofaktoren.

Bei Personen mit hohem Diabetesrisiko – mit einer Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) von 5,6 Millimol pro Liter und einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 Kilogramm pro Quadratmeter – erhöhte sich die Hazard Ratio auf 21,2 für die Kombination des PPARG PP und CAPN10 SNP43/44 GG/TT-Genotypen im Vergleich zu denen mit Niedrigrisiko-Genotypen mit normalem FPG und BMI von weniger als 30 Kilogramm pro Quadratmeter.

Die Forscher fanden heraus, dass das Ersetzen der Familienanamnese durch die PPARG- und CAPN10-Varianten in einem Vorhersagemodell (insbesondere in Kombination) fast die gleiche starke Vorhersage für nachfolgenden Typ-2-Diabetes ergab.

Diese Genotypen beeinflussten auch die Beziehung zwischen BMI und FPG, d. h. bei Trägern von Risikogenotypen gab es einen steileren Anstieg des FPG für jeden gegebenen BMI.

Die Autoren argumentieren, dass der Vergleich aller wichtigen Genvarianten nebeneinander in einer großen Studie wesentlich zu früheren Arbeiten beiträgt, die den Einfluss einzelner Genvarianten auf das Risiko einer Umwandlung in Typ-2-Diabetes in interventionellen Studien untersucht haben.

Es sei jedoch wichtig, die Wirkung dieser Varianten auf das Krankheitsrisiko in einer großen, prospektiven Beobachtungsstudie zu verstehen, bevor additive oder synergistische Effekte mit Wechselwirkungen wie Änderungen des Lebensstils untersucht werden.

Eines der Probleme anderer Studien war, dass die Ergebnisse zwischen den verschiedenen Untergruppen unterschiedlich waren.

Obwohl diese Studie eine begrenzte Aussagekraft hat, deutet sie als größte ihrer Art darauf hin, dass genetische Varianten in Kandidatengenen den zukünftigen Typ-2-Diabetes vorhersagen können, insbesondere in Verbindung mit konventionellen Risikofaktoren wie Fettleibigkeit und abnormaler Glukosetoleranz.

Mit der Anhäufung von Daten aus prospektiven Studien sollte es möglich sein zu definieren, ob die genetische Vorhersage des Typ-2-Diabetes zukünftig eine Rolle spielen wird oder ob diese Varianten das Ansprechen auf Prävention oder Behandlung beeinflussen.

Hintergrund

Experimentelle und Beobachtungsstudien haben einen Zusammenhang für ein erhöhtes Risiko an Typ-2-Diabetes (T2D) zu erkranken bei Bevölkerungen, die Statine zur Primärprävention von atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) einnehmen, nahegelegt.

Allerdings haben nur wenige Studien den mit Statinen verbundenen Nutzen und Schaden direkt verglichen oder die Heterogenität nach Bevölkerungsuntergruppen oder vermuteten Behandlungseffekten untersucht.

Daher wurde die ASCVD-Risikoreduktion und der Anstieg der T2D-Inzidenz in drei Statin-Behandlungsrichtlinien oder -Empfehlungen bei Erwachsenen ohne ASCVD- oder T2D-Anamnese, die für eine Statin-Behandlung in Frage kamen verglichen.

Methoden und Erkenntnisse

Die Simulationen wurden unter Verwendung von Markov-Modellen durchgeführt, die Daten aus zeitgenössischen bevölkerungsbasierten Studien von Afroamerikanern und weißen Erwachsenen im Alter von 40 bis 75 Jahren mit veröffentlichten Metaanalysen integrierten.

Die Eignung für eine Statin-Behandlung wurde anhand des vorhergesagten 10-Jahres-ASCVD-Risikos (5 %, 7,5 % oder 10 %) bestimmt.

Es wurde die Number Needed to Treat (NNT) berechnet, um ein ASCVD-Ereignis zu verhindern, und die Number Needed to Harm (NNH), um einen T2D-Vorfall zu verursachen.

Die Heterogenität des Statin-assoziierten Nutzens wurde nach Geschlecht, Alter und Statin-assoziiertem relativen T2D-Risiko (RR) untersucht (Spanne: 1,11–1,55).

Insgesamt 61.125.042 Erwachsene (58,5% weiblich; 89,4% weiß; Durchschnittsalter = 54,7 Jahre) bildeten die Primärpräventionspopulation, unter denen 13–28 Millionen Erwachsene für eine Statineinleitung in Frage kamen.

Insgesamt war die Zahl der verhinderten ASCVD-Ereignisse mindestens doppelt so groß wie die Zahl der aufgetretenen T2D-Vorfälle (LHH-Bereich: 2,26–2,90).

Allerdings überstieg die Zahl der aufgetretenen T2D-Fälle die Zahl der verhinderten ASCVD-Ereignisse, wenn höhere Statin-assoziierte T2D-RRs angenommen wurden (LHH-Bereich: 0,72–0,94).

Darüber hinaus erhielten Frauen (LHH-Bereich: 1,74–2,40) und Erwachsene im Alter von 40–50 Jahren (LHH-Bereich: 1,00–1,14) einen geringeren absoluten Nutzen einer Statin-Behandlung im Vergleich zu Männern (LHH-Bereich: 2,55–3,00) und Erwachsene im Alter von 70– 75 Jahre (LHH-Bereich: 3,95–3,96).

Die prognostizierten LHH-Unterschiede nach Alter und Geschlecht wurden mit zunehmender Statin-assoziierter T2D-RR ausgeprägter, wobei die meisten Szenarien LHHs < 1 für Frauen und Erwachsene im Alter von 40–50 Jahren prognostizieren.

Die Haupteinschränkung dieser Studie war die Unsicherheit bei den Schätzungen des mit Statinen verbundenen T2D-Risikos, was Bereiche hervorhebt, in denen zusätzliche klinische und öffentliche Gesundheitsforschung erforderlich ist.

Schlussfolgerungen

Die Prognosen deuten darauf hin, dass Frauen und jüngere erwachsene Bevölkerungsgruppen die höchste relative Belastung durch das Statin-assoziierte T2D-Risiko tragen.

Zusammenfassung

Statine sind ein häufig verschriebenes Medikament zur Vorbeugung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD).

Frühere Forschungen haben das Potenzial für ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes (T2D) bei Bevölkerungsgruppen, die Statine einnehmen, aufgezeigt.

Nur wenige Studien haben den mit Statinen verbundenen Nutzen (ASCVD-Prävention) und die mit Statinen verbundenen Schäden (erhöhte T2D-Inzidenz) anhand unterschiedlicher Leitlinien und Empfehlungen zur Statin-Behandlung in der heutigen Bevölkerung oder nach Bevölkerungsuntergruppen, die nach Alter und Geschlecht definiert sind, verglichen.

Es wurde ein Simulationsmodell zum Vergleich von Statin-Behandlungsrichtlinien und -Empfehlungen in einer US-Population ohne T2D oder ein früheres ASCVD-Ereignis verglichen, indem Daten aus zeitgenössischen populationsbasierten Studien mit veröffentlichten Metaanalysen synthetisiert wurden.

Anhand des Modells ergaben die Prognosen, dass die Anzahl der verhinderten ASCVD-Ereignisse mindestens doppelt so groß war wie die Anzahl der aufgetretenen T2D-Vorfälle.

Allerdings überstieg die Zahl der aufgetretenen T2D-Fälle die Zahl der verhinderten ASCVD-Ereignisse, wenn höhere statinassoziierte relative T2D-Risiken (RRs) angenommen wurden.

Die Modelle deuten auch darauf hin, dass Frauen und die jüngsten Erwachsenen im Vergleich zu Männern und den ältesten Erwachsenen einen geringeren absoluten Nutzen der Statinbehandlung hatten.

Die projizierten Unterschiede nach Alter und Geschlecht waren ebenfalls ausgeprägter, da die Wirkung von Statinen auf T2D verstärkt wurde.

Für Frauen und jüngere Bevölkerungsgruppen deutete eine Mehrheit dieser Szenarien darauf hin, dass die Zahl der neuen T2D-Fälle höher war als die Zahl der verhinderten ASCVD-Ereignisse.

Was bedeuten diese Erkenntnisse?

Die Projektionen legten nahe, dass Frauen und jüngere erwachsene Bevölkerungsgruppen die höchste relative Belastung durch das Statin-assoziierte T2D-Risiko tragen.

Angesichts der Sensitivität der Projektionen für diesen Simulationsparameter sind klinische und öffentliche Gesundheitsforschung erforderlich, um die Auswirkungen von Statinen auf T2D genauer zu quantifizieren.

Einführung

Statine sind häufig verschriebene lipidsenkenden Medikamente, die zur Vorbeugung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) eingesetzt werden.

Frühere Leitlinien betonten Lipoproteincholesterin (LDL-C)-Spiegel niedriger Dichte als Orientierungshilfe für die Statinbehandlung, während frühere ACC/AHA-Leitlinien die Statin-Behandlungsempfehlungen auf dem prognostizierten 10-Jahres-ASCVD-Risiko basierten.

Infolgedessen kamen schätzungsweise 10,4 Millionen Erwachsene neu für eine Statinbehandlung zur Primärprävention von ASCVD in Frage, wobei Erwachsene im Alter von 60–75 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen eher neu in Frage kamen.

Zwar haben andere Empfehlungen das Potenzial, um die Bevölkerung, die für eine Statin-Behandlung für die primäre Prävention von ASCVD infrage kommen zu erweitern, z. B. Populationen umfassen mit dem vorhergesagten 10-Jahres - Risiko von ASCVD von 5% oder mehr.

Experimentelle und Beobachtungsstudien haben das Potenzial für Nebenwirkungen von Statinen, einschließlich Typ-2-Diabetes (T2D), nahegelegt, eine Nebenwirkung von besonderem Interesse wegen der damit verbundenen negativen gesundheitlichen Folgen und Auswirkungen auf die Lebensqualität.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Statine das relative Risiko (RR) von T2D um 5–55 % erhöhen, mit potenziell erhöhtem statinassoziiertem T2D-Risiko bei Frauen, jüngeren Bevölkerungsgruppen im Vergleich zu älteren Bevölkerungsgruppen und Bevölkerungsgruppen mit niedrigerem LDL-C im Vergleich zu Populationen mit höherem LDL-C.

Solche Ergebnisse verdienen weitere Untersuchungen angesichts der sich entwickelnden Statin-Empfehlungen, die auf wachsende Bevölkerungsanteile für die primäre Prävention von ASCVD abzielen, für die die Nettowirkungen von Statinen noch unvollständig quantifiziert sind.

Daher projizierte diese Studie die Anzahl der erwarteten verhinderten ASCVD-Ereignisse und T2D-Inzidenzfälle in Primärpräventionspopulationen über drei 10-jährige risikobasierte ASCVD-Behandlungsrichtlinien oder -empfehlungen für Statine.

Methoden

Motivation für Simulationsmodell

Diese Studie wurde gemäß der Checkliste Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) durchgeführt und verwendet ein Simulationsmodell, um beabsichtigte und unbeabsichtigte Konsequenzen von Statin-Behandlungsrichtlinien oder -empfehlungen durch Synthese hochwertiger Beobachtungs- und experimenteller Daten zu untersuchen.

Ein Simulationsmodell wurde konzipiert und entwickelt, um Statin-Leitlinien und -Empfehlungen zu bewerten, da nur wenige verfügbare Studien aktuell waren, Altersspannen durch aktuelle Leitlinien oder Empfehlungen festgelegt wurden und ASCVD und T2D genau und valide gemessen wurden.

Inzidenz innerhalb generalisierbarer männlicher und weiblicher multiethnischer Bevölkerungsgruppen mit Langzeit-Follow-up.

In dieser Studie wurden die mit Statinen, T2D oder ASCVD verbundenen Kosten nicht berücksichtigt.

Nach der Konzeptualisierung des Problems bestand der nächste Schritt darin, Eingabedaten zu identifizieren.

Um die Generalisierbarkeit zu maximieren, wurden Studien priorisiert, die multiethnische Afroamerikaner und Weiße; männliche und weibliche statinberechtigte Erwachsene im Alter von 40–75 Jahren einschlossen , die das in den AHA/ACC-Leitlinien angegebene Alter widerspiegeln.

Die demografischen Merkmale, das 10-Jahres-ASCVD-Risiko und die Anzahl der Erwachsenen, die für die Einleitung einer Statintherapie in Frage kamen, wurden anhand der zweijährlichen, querschnittlichen und national repräsentativen National Health and Nutrition Examination Survey mit 4 Wellen zusammengefasst um eine ausreichende Genauigkeit zu gewährleisten.

NHANES sammelt demografische, Ernährungs- und Gesundheitszustandsdaten einer landesweit repräsentativen Wahrscheinlichkeitsstichprobe der Zivilbevölkerung, die vom National Center for Health Statistics ins Leben gerufen wurde.

Es wurde die Primärpräventionspopulation als 40- bis 75-jährige Männer und Frauen definiert, ohne ärztliche oder medizinische Diagnose von ASCVD, T2D, oder Typ-1-Diabetes, die angaben, nie Cholesterin-Medikamente eingenommen zu haben (beurteilt durch Selbstauskunft und Medikamenteninventar) und bei denen Nüchtern-LDL-C-Werte ≤ 190 mg/dl gemessen wurden.

Rasse-/ethnizitätsspezifische, geschlechtsspezifische und antihypertensive Therapie-spezifische prognostizierte 10-Jahres-ASCVD-Risiko für jeden Teilnehmer der Primärpräventionspopulation wurde dann unter Verwendung der gepoolten Kohortengleichung berechnet.

Es wurden die Bewertungen auf Statine-Richtlinien oder -Empfehlungen beschränkt, bei denen die gepoolte Kohortengleichung verwendet wurde.

Da keine national repräsentativen Daten zur Messung der ASCVD- und T2D-Inzidenz unter Verwendung validierter Protokolle zur Erfassung nicht diagnostizierter Krankheiten und Mortalität vorliegen, nutzten wir Daten aus der laufenden Studie Reasons for Geographic and Racial Differences.

Die REGARDS-Studie ist eine zeitgemäße, bevölkerungsbezogene Längsschnittstudie zur Bewertung von Faktoren, die der erhöhten Schlaganfallmortalität zugrunde liegen.

Inzidenz einer koronaren Herzkrankheit (KHK) wurde basierend auf Krankenakten, Anzeichen und Symptomen, diagnostischen Herzenzymen oder elektrokardiographischen Veränderungen im Zusammenhang mit einem Myokardinfarkt oder einem KHK-Tod definiert.

Ein Schlaganfall wurde zentral von Ärzten nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation oder durch Überprüfung der Abschlussberichte aller verfügbaren Neuroimaging-Studien beurteilt, die mit einer akuten Ischämie übereinstimmten.

Bei Teilnehmern ohne T2D zu Studienbeginn, die zu Visite 2 zurückkehrten, wurde die T2D-Inzidenz durch Nüchternglukose ≥ 126 mg/dl, Nichtnüchternglukose > 200 mg/dl oder Verwendung von blutzuckersenkenden Medikamenten definiert

Da die REGARDS-Studie nur Teilnehmer im Alter von ≥ 45 Jahren einschloss und die Vergleichbarkeit der geschätzten ASCVD- und T2D-Inzidenzraten zwischen 45 und 60 Jahren gegeben war, wurden die ASCVD- und T2D-Inzidenzraten, die in der Altersgruppe der 45- bis 50-Jährigen geschätzt wurden, den 40- bis 40-Jährigen zugeordnet.

Jährliche Todesfälle ohne ASCVD wurden ohne Herzerkrankungen definiert.

In Ermangelung konsistenter Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Statinen und Nicht-ASCVD-Mortalität wurde die Statin-Nicht-ASCVD-Mortalität RR auf 1,0 gesetzt.

Im Gegensatz zu den Statin-ASCVD-RRs, für die nur veröffentlichte Schätzungen aus randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) verwendet wurden, wurden bei der Quantifizierung des Statin-assoziierten T2D-Risikos metaanalytische Schätzungen aus RCTs und Beobachtungsstudien: RR = 1,11 (nur RCTs), RR = 1,32 (RCT und Beobachtungsstudie gepoolt) und RR = 1,55 (nur Beobachtungsstudien) berücksichtigt.

Die Zuweisung der Statinbehandlung erfolgte zu Studienbeginn unter Verwendung des prognostizierten 10-Jahres-ASCVD-Risikos, wie es durch die gepoolte Kohortengleichung geschätzt wurde.

Eine Statinbehandlung wurde befürwortet, wenn das prognostizierte 10-Jahres-ASCVD-Risiko den folgenden 3 Leitlinien oder Empfehlungen für die Statinbehandlung entsprach oder übertraf: ≥ 10 % und das Vorliegen mindestens eines ASCVD-Risikofaktors (im Folgenden als ASCVD-Risiko bezeichnet > 10 %) ; ≥7,5 % ; und ≥5%.

Als Referenzgruppe diente ein viertes Szenario, in dem kein Teilnehmer eine Statinbehandlung erhielt.

Die ACC/AHA-Leitlinien wurden nicht bewertet, da mehrere ASCVD-Risikoverstärker in den kontinuierlichen NHANES-Wellen nicht verfügbar waren, um Entscheidungen zur Statinbehandlung zu treffen.

Es wurde die Statin-assoziierte ASCVD- und T2D-Inzidenz in 3 Statin-Behandlungsleitlinien oder -Empfehlungen unter Verwendung von State-Transition-Markov-Simulationsmodellen verglichen, welche die jährliche Schätzungen der T2D- und ASCVD-Inzidenz basierend auf den zuvor definierten Parametern projizierten.

Für jeden Jahreszyklus könnten statinfähige Populationen entweder am Leben bleiben (dh. ohne ASCVD oder T2D) oder zu T2D, einem ASCVD-Ereignis (tödlich oder nicht tödlich) oder einem Nicht-ASCVD-Tod übergehen.

Es wurden keine anderen Krankheitszustände zusätzlich zum Nicht-ASCVD-Tod simuliert, da davon ausgegangen wurde, dass nur die ASCVD- und T2D-Inzidenz mit der Verwendung von Statinen in Verbindung standen.

Da die Inzidenz von T2D und ASCVD verglichen wurden, wurden die Kohortenmitglieder, sobald T2D, ein ASCVD-Ereignis oder ein Nicht-ASCVD-Tod auftraten, aus der Population entfernt und nicht mehr simuliert.

Der 1-Jahres-Zyklus wurde 10 Mal für jede alters- (1 Jahr) und geschlechtsspezifische Gruppe und für jedes Interventionsszenario wiederholt, um die Statinassoziierte 10-Jahres-ASCVD- und T2D-Inzidenz zu projizieren.

Da die Ergebnisse nur die Vorfallereignisse für die Primärpräventionspopulation über 10 Jahre projizieren, konnte keine Aussage über die ASCVD- oder T2D-Inzidenz in 10 Jahren in der Bevölkerung getroffen werden, da diese Schätzung von anderen Faktoren abhängen kann, die außerhalb des Rahmens liegen.

Ausgegangen wurde von einer vollständigen Umsetzung der Statin-Behandlungsempfehlungen und einer 100 %igen Statinaufnahme im Jahr 0, danach von einer absoluten jährlichen Abnahme von 20 % bis zum Jahr 4.

Im vierten Jahr wurde vorausgesetzt, dass 20 % der Erwachsenen bis zum 10. Jahr Statine weiter einnehmen würden.

Angesichts der großen Unterschiede in der Literatur, die angenommene Statine-Adhärenz aufweisen, wurde die Statine-Adhärenz in Sensitivitätsanalysen weiter untersucht.

Unter Verwendung dieser Szenarien wurde der absolute Nutzen einer Statin-Behandlung als Number Needed to Treat (NNT), um ein ASCVD-Ereignis zu verhindern (1/[Statin-assoziierter ASCVD-Risikounterschied]), wobei kleinere Werte eine größere absolute Risikoreduktion anzeigen.

Der absolute Schaden einer medikamentösen Statin-Behandlung wurde als die Zahl der erforderlichen Schäden (NNH[1/Statin-assoziierter T2D-Risikounterschied]) berechnet, um einen weiteren Fall von T2D zu verursachen, wobei größere Werte darauf hindeuteten, dass mehr Menschen eine Statin-Behandlung benötigten.