Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

Ридкер получил доступ к исходным образцам крови двадцати тысяч здоровых врачей среднего возраста, которые принимали аспирин или плацебо с целью профилактики сердечных заболеваний. Имелись и данные, у кого из участников эксперимента в течение следующих десяти лет развился инфаркт или инсульт. Ридкер начал измерять уровень CRP в некоторых образцах. Все задействованные в исследовании были мужчинами, еще не перенесшими сердечного приступа, они не курили и не всегда были подвержены другим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний. По окончании эксперимента была обнаружена определенная закономерность.

Ридкер заметил, что у здоровых в остальном мужчин возрастом от сорока до пятидесяти лет с самым высоким уровнем CRP за следующие несколько лет в три раза чаще случались инфаркты и в два раза чаще происходили инсульты, чем у мужчин без хронического воспаления. Следовательно, это заболевание является важным маркером риска, который на годы предшествует инфарктам и инсультам. Ридкер также сделал вывод, что польза от приема аспирина была напрямую связана с уровнем воспаления. Аспирин давал наибольший эффект у людей с самым высоким уровнем CRP. Лекарство назначается в качестве антитромбоцитарного препарата, снижающего, как принято считать, риск инфаркта или инсульта за счет профилактики тромбов, однако, помимо этого, он обладает и противовоспалительным действием. Полученные результаты позволили предположить, что медикаментозная борьба с воспалением может стать еще одним способом снижения имеющегося риска.

Полученные Ридкером данные не доказывали, что повышенный уровень CRP сам по себе вызывает болезни сердца. Скорее, уровень CRP указывает на наличие хронического низкоуровневого воспаления. Исследование, проведенное на людях, выявило биологическую модель, которая радикально отличалась от существующей на тот момент и подтверждала правоту Либби и его сторонников. Следующие тридцать с лишним лет Ридкер шел по пути исследования воспаления.

Работу ученого, как это было и с Либби, поначалу встретили со скептицизмом. Для многих врачей оказалось недостаточно обнаруженной Ридкером связи уровня CRP и повышенного риска будущих инсультов и инфарктов, чтобы они начали регулярно назначать этот анализ своим пациентам. В этом отношении не было протестировано ни одно конкретное противовоспалительное средство, и никаких доказательств их эффективности в снижении рисков не было получено. А если нет способа корректировки риска, то какой смысл о нем знать?

В течение нескольких лет после своей первой статьи 1997 года о CRP Ридкер опубликовал множество дополнительных исследований, которые подтвердили его первоначальные выводы. Действительно, уровень CRP в образце крови десятилетней давности мог предсказать, у кого случится сердечный приступ.

CRP – это результат активации врожденного иммунитета, он вырабатывается в печени в ответ на выделяемые в результате воспаления цитокины.

Ридкеру также удалось связать дисфункцию эндотелия, которую Либби и другие ученые изучали в лаборатории, с уровнем CRP. У пациентов с ишемической болезнью сердца высокий уровень CRP связан с дисфункцией эндотелиальных клеток, и эта дисфункция устраняется, когда уровень CRP нормализуется. Кроме того, чем выше уровень CRP, тем меньше эндотелиальные клетки вырабатывают оксид азота с его защитными свойствами. Оксид азота разрушает пенистые клетки – загруженные липидами макрофаги, которыми пропитаны атеросклеротические бляшки с максимальным риском разрыва.

Другие маркеры воспаления также предсказывают сердечные приступы в будущем. Уровень IL‑6 повышается за десятилетия до развития сердечно-сосудистых заболеваний. Хроническое низкоуровневое воспаление, которое регистрируют такие маркеры, как CRP и IL‑6, очевидно, возникает до, а не после наступления болезни и смерти. CRP является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, отличным от холестерина ЛПНП или других факторов риска. Его уровень предсказывает риск как минимум не хуже (а то и лучше), чем уровень вредного ЛПНП-холестерина. Вместе с тем, так как эти анализы выявляют разные группы повышенного риска, лучше использовать оба, чем полагаться только на какой-то один из них.

Немаловажный прорыв в понимании роли воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний произошел и с терапевтической точки зрения. Кардиологи изначально полагали, что широко используемые препараты под названием статины эффективно справляются с профилактикой сердечных приступов за счет снижения уровня холестерина, однако половина всех сердечных приступов и инсультов случается у людей с нормальным уровнем холестерина в крови. Ридкер считал, что прием статинов приносит слишком большую пользу, которую невозможно объяснить исключительно снижением уровня холестерина. У некоторых пациентов, начавших принимать статины, клиническое улучшение симптомов, таких как боль в груди, наблюдалось всего за пару недель – слишком короткий срок для снижения уровня холестерина. Ученый знал, что статины, как и аспирин, являются мощными противовоспалительными препаратами. Было доказано, что они улучшают функцию эндотелиальных клеток, повышая их способность производить оксид азота и расширять кровеносные сосуды уже после одного месяца лечения.

Чтобы проверить эту гипотезу, в 2001 году он запустил программу JUPITER (сокращение от Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, «Обоснование использования статинов для профилактики: Интервенционное исследование с оценкой эффективности розувастатина»). Это исследование, в котором почти восемнадцать тысяч пациентов с повышенным уровнем CRP, но нормальным уровнем холестерина получали плацебо или статины. Удивительно, но у пациентов с высоким уровнем CRP и низким уровнем холестерина, получавших статины, риск сердечного приступа или инсульта сократился на 44 %. Кроме того, у них на 20 % снизился риск смерти от любой причины. Относительное снижение числа серьезных сердечно-сосудистых событий оказалось максимальным по сравнению со всеми предыдущими исследованиям, в которых статины назначались для снижения уровня холестерина.

Исследование показало, что повышенный уровень холестерина – это не единственный виновник сердечно-сосудистых заболеваний, а статины способны лечить за счет своего противовоспалительного действия.

Тем не менее даже после этого реакция кардиологического сообщества оказалась неоднозначной. Предполагалось, что продемонстрированное в ходе исследования снижение количества сердечных приступов у людей с якобы нормальным уровнем холестерина за счет приема статинов может указывать на недостаточно строгие нормы уровня холестерина. Возможно, американцам следует стремиться к еще более низким показателям. Таким образом, в результате этого исследования были изменены рекомендации по профилактической кардиологии во всем мире, и врачи стали стремиться к еще более низкому уровню холестерина у своих пациентов.

Ридкер признал, что полученные им результаты лишь косвенно указывают на роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Проведенное им исследование не позволяло определить, в какой степени польза от приема статинов объяснялась снижением уровня холестерина, а в какой – снижением воспаления. Оно не было предназначено для ответов на эти вопросы. Это был промежуточный результат, отправная точка для проведения крупномасштабного клинического испытания на людях специального противовоспалительного препарата, который никак не влияет на уровень холестерина или другие факторы риска, помимо воспаления. Только так можно было окончательно проверить роль воспаления в развитии болезней сердца. В случае успеха такой эксперимент подтвердил бы биологическую модель, основанную на забытой за последнее столетие гипотезе, и сыграл свою роль в радикальном изменении современной медицинской практики.

Ридкер объединился с Либби, чтобы обсудить стратегии проведения такого клинического испытания. Нужно было привлечь тысячи добровольцев и потратить десятки миллионов долларов на проверку концепции, которая, как считали многие кардиологи, имела мало отношения к фактическому лечению пациентов. В 1980-х годах в проигнорированной раннее статье Либби о цитокине IL‑1β отмечалось, что он может играть важную роль в воспалительных механизмах, приводящих к развитию атеросклероза. IL‑1β побуждает эндотелиальные и другие клетки выделять цитокины, такие как IL‑6. IL‑6, в свою очередь, стимулирует дополнительную выработку CRP в печени. Исследования Ридкера показали, что уровень CRP и IL‑6 в крови может предсказать риск инфаркта и инсульта. Любопытно, что у людей с вариантами генов, которые снижают активность IL‑6 и тем самым системное воспаление, наблюдается пониженный риск сердечно-сосудистых заболеваний. В своем новом эксперименте Ридкер и Либби хотели сосредоточиться не на CRP, а на цитокинах верхнего уровня, таких как IL‑1β, молекулах, находящихся на вершине пищевой цепи. Борьба с ними представляла бы собой целенаправленную атаку на воспалительные процессы, сопровождающие болезни сердца. Ученые сосредоточились на препарате под названием канакинумаб – антителе, используемом для лечения редких воспалительных заболеваний, таких как ювенильный артрит, который блокирует цитокины IL‑1β.

В 2011 году Ридкер начал набирать пациентов для участия в масштабном рандомизированном контролируемом исследовании под названием The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) («Исследование эффективности противовоспалительного препарата канакинумаб в профилактике тромбоза»), финансируемом фармацевтической компанией Novartis. В исследовании приняли участие более десяти тысяч пациентов, которые перенесли сердечные приступы в прошлом и все уже принимали высокие дозы статинов. Несмотря на это, у них наблюдался повышенный уровень CRP, и они были определены как «воспаленная» группа пациентов. Исследование CANTOS поставило перед собой цель проверить, можно ли с помощью канакинумаба добиться снижения риска повторных инфарктов и инсультов в этой группе пациентов в течение четырех лет.

Когда работа началась, многие предсказывали, что шансы на успех будут невелики. Противовоспалительные препараты для лечения артрита никогда не применялись у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Идея казалась интуитивно нелепой, несмотря на накопленные за годы работы научные данные в ее поддержку. Коллеги предупреждали Ридкера, что он ставит на карту свою карьеру, но его не останавливала перспектива провала гипотезы. Ученый считал, что наука прежде всего и заключается в том, чтобы задавать важные вопросы, независимо от результата. Иначе какой вообще смысл проводить эксперименты?

Исследование CANTOS было разработано и проведено в соответствии со строгими стандартами. В 2017 году оно показало миру, что снижение уровня IL‑6 и CRP примерно на 40 % (без изменения уровня холестерина ЛПНП или других факторов риска, таких как диабет и гипертония) с помощью канакинумаба привело к уменьшению риска сердечных приступов, инсультов и смерти пациентов в результате сердечно-сосудистой патологии на 15 %. Кроме того, удалось добиться снижения риска развития неконтролируемой боли в груди, требующей неотложной медицинской помощи. Эти результаты вызвали широкий резонанс и были освещены в национальных и международных СМИ.

Впервые удалось получить убедительные доказательства того, что за счет снижения одного лишь воспаления можно добиться улучшения прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что воспаление является причиной этих болезней.

В данном исследовании также был выявлен дозозависимый эффект. Пациенты получали низкую, среднюю либо высокую дозу препарата. Низкая доза не давала особого эффекта, средняя была более эффективной, а высокая доза давала наилучшие результаты. Таким образом, было наглядно показано, что степень подавления воспаления определяет пользу терапии у отдельных пациентов.

Либби, Ридкер и другие ученые постепенно выстроили убедительную картину. Маловероятно, что канакинумаб быстро попадет на рецептурные бланки врачей в кардиологических клиниках. Этот препарат малоизвестен, дорого стоит, а также, подобно большинству биологических препаратов, подавляющих иммунную систему, связан с периодическими инфекционными осложнениями. Между тем вся ценность исследования CANTOS заключалась в том, что открылся новый путь для профилактики и лечения болезней, распахнулись доселе крепко-накрепко запертые двери. Была убедительно доказана важная роль воспаления в развитии атеросклероза у человека, подтвердив не только три десятилетия кропотливого научного труда, но и ранние эксперименты Рудольфа Вирхова. Спустя более 150 лет после первой лекции Вирхова о роли воспаления в сердечно-сосудистых заболеваниях, данные, которые он всегда отстаивал, наконец подтвердили его идеи.

Вскоре начались и другие исследования. Колхицин, противовоспалительный препарат из растения под названием крокус осенний, веками использовавшийся древними греками и египтянами от отеков суставов, показал свою потенциальную пользу и при болезнях сердца. В его основе лежит ряд противовоспалительных механизмов, в том числе подавление активности инфламмасомы NLRP3 и, как следствие, выработки IL‑1β и других цитокинов. Кроме того, он изменяет аномальные движения иммунных клеток, как правило связанных с подагрой и болезнями сердца, в ответ на цитокины. Хотя колхицин обычно используется непосредственно для лечения подагры, все больше данных указывают на то, что этот препарат также снижает риск и неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний у людей с больным сердцем. В 2020 году крупное рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие более пяти тысяч пациентов, показало, что риск сердечно-сосудистых событий был значительно ниже у тех, кто получал колхицин в малых дозах, по сравнению с группой, принимавшей плацебо.

Воспаление не заменяет собой холестерин в качестве фактора риска. На самом деле, эти два фактора зачастую сопутствуют друг другу, совместно способствуя развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Между тем хроническое воспаление, наблюдаемое в два раза чаще, чем избыточный уровень холестерина, оказалось куда более коварным злодеем, участвующим в каждом этапе развития атеросклероза и увеличивающим вероятность сердечного приступа в результате разрыва бляшки.

Исследование CANTOS выявило и другие полезные эффекты приема канакинумаба. У пациентов, принимавших этот препарат, значительно снизился риск развития воспалительных заболеваний, таких как артрит и подагра. Было у него еще одно полезное свойство, которое поразило ученых: риск смерти от рака у пациентов снизился на 50 %, включая 75 %-ное снижение риска рака легких.

CRP, маркер воспаления, который предсказывает риск сердечного приступа и инсульта, также является маркером воспаления в легких и может предсказать риск развития рака легких.

К исследованию допускались только пациенты, у которых не было рака. Стоит заметить, что все участники были среднего возраста, и у многих из них наверняка имелись в зачаточном состоянии всевозможные виды рака, которые еще не были обнаружены на столь ранней стадии. Возможно, канакинумаб останавливал прогрессирование, инвазию и метастазирование этих онкологических заболеваний. Может быть, какой-то элемент скрытого воспаления, способствующего образованию бляшек при сердечно-сосудистых заболеваниях, подстегивает также и развитие рака? Можно ли снизить риск злокачественных заболеваний за счет подавления этой губительной разновидности воспаления? Вполне возможно, что главные убийцы современных людей – болезни сердца и рак – имеют между собой гораздо больше общего, чем считали до сих пор ученые.

Глава 4
Открытые раны

В 1887 году заболел немецкий кронпринц Фридрих III. Известный по прозвищу Фриц, он был пацифистом, обожаемым либеральными немцами, которые с нетерпением ожидали его восхождения на престол. В марте 1887 года Фриц пожаловался на охриплость. С помощью раскаленной проволоки врач прижег небольшой нарост, который обнаружил на левой голосовой связке. В мае, однако, нарост вернулся. Если бы он был злокачественным, Фрицу потребовалась бы радикальная операция – удаление всей гортани. Это могло стоить ему жизни и, несомненно, лишило бы его голоса, сделав невозможным выполнение функций императора.

Расстроенный Фриц согласился на то, чтобы небольшой кусочек пораженной голосовой связки отправили Рудольфу Вирхову для определения наличия раковых клеток. Вирхов поставил диагноз «бородавка на гортани», написав, что обнаружил воспаление, но рака в наросте нет. К следующему лету Фриц был мертв. Вирхов, проводивший вскрытие, обнаружил, что «гортань была полностью разрушена раком. …на ее месте была дыра размером с два кулака». Этот упущенный диагноз будет преследовать Вирхова до конца жизни.

В наши дни рак, равно как и болезни сердца, является основной причиной смерти во всем мире, отнимая у человечества больше лет жизни, чем когда-либо прежде. Причем распространенность рака продолжает расти, что делает вопрос о причинах возникновения заболевания крайне актуальным. Как это было с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в решении этой проблемы Вирхов также оказался провидцем.

Рудольф Вирхов был одним из первых врачей, указавших на тесную связь между раком и воспалением.

Две тысячи лет назад греческий врач Гален использовал термин «рак» для описания воспалительных опухолей молочной железы, при которых поверхностные вены выглядели набухшими и расходились наружу, напоминая крабовые клешни. Позже это название было распространено на все злокачественные образования. Гален полагал, что рак может развиваться на фоне каких-то воспалительных поражений. Только он был «более черного цвета и более холодным». В 1863 году Вирхов обнаружил лейкоциты во многих раковых опухолях и предположил, что развитию заболевания предшествуют повторяющиеся повреждения тканей и воспаление. Рак, писал он, был болезнью хронического воспаления. В то время, однако, его теория осталась без внимания.

Спустя столетие, в начале 2000-х годов, я училась на биологическом факультете Массачусетского технологического института. Приходилось вставать очень рано, чтобы успеть на занятия по вводному курсу биологии. Один из моих профессоров, Роберт Вайнберг, читал лекцию о законах, управляющих жизнью на планете. Эти законы, по его словам, можно было использовать для решения грандиозных проблем. Вайнберг глубоко задумался над сложным вопросом: как нормальные клетки превращаются в злокачественные? Большинство раковых заболеваний развиваются в результате генетических изменений, которые приводят к неконтролируемому росту клеток и образованию опухолей. Между тем рак – это чрезвычайно многогранное заболевание. В одной опухоли могут находиться сотни генетических мутаций, и каждое образование уникально – даже опухоли из одного и того же органа.

Вайнберг вместе со своим коллегой-биологом Дугласом Ханаханом опубликовали в 2000 году в журнале Cell фундаментальную обзорную статью под названием «Отличительные черты рака», в которой описали шесть основных характеристик, свойственных всем видам рака^[18], и объединили между собой широкий спектр разных патологий. Эти характеристики отражают искажение нормальной биологии организма в стремлении раковых клеток к бессмертию и включают способность к бесконечному делению, формированию новых кровеносных сосудов, вторжению в здоровые ткани и распространению по всему организму. За прошедшие годы эта статья была тысячи раз скачана и процитирована в других работах, став одной из самых популярных работ, когда-либо опубликованных в Cell. Между тем в ней не было ни слова о воспалении.

Ученые уже давно наблюдали воспалительные процессы при онкологических заболеваниях, однако поначалу считалось, что они носят исключительно полезный характер. Воспаление связывали с попыткой организма бороться с опухолью, подобно тому, как он это делает с болезнетворными микробами. В 1908 году Пауль Эрлих с Ильей Мечниковым поделили Нобелевскую премию, а через год Эрлих заметил, что раковые клетки, подобно микробам, отслеживаются и уничтожаются иммунными клетками. Он назвал этот процесс «иммунологическим контролем», в ходе которого иммунная система внимательно следит за организмом и избавляется от большинства новообразований прежде, чем они превратятся в полноценные раковые опухоли.

Со временем, однако, начала вырисовываться более мрачная картина, подтверждавшая идеи Вирхова. Иммунная система действительно боролась с раковыми опухолями, как и предполагал Эрлих, однако она также и предавала организм, помогая их росту и распространению. Раковые опухоли могут перехитрить иммунную систему, развиваясь так, чтобы не привлекать особого внимания, и даже напрямую подрывая противоопухолевый ответ, используя его для собственного выживания.

«Ускользание опухоли» особенно заметно на поздних стадиях ее развития, когда она неизменно содержит большое количество раковых клеток, но при этом редко отторгается иммунной системой.

В конце 1990-х годов английский ученый Фрэнсис Балквилл предположила, что воспаление может способствовать прогрессированию опухолей за счет стимуляции определенных генетических изменений. Балквилл изучала фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). Это классический воспалительный цитокин, обычно вырабатываемый макрофагами и другими иммунными клетками. Он был назван так за свою способность убивать раковые клетки при введении в опухоли в высоких концентрациях. Балквилл, однако, обнаружила, что TNF-α может вести себя по-другому, на низком уровне своей активности способствуя развитию рака. Когда она отключила ген TNF-α у мышей, исключив даже низкоуровневую активность TNF-α, у животных не развились опухоли. Все, кто работал над TNF-α в качестве противоракового агента, были в ужасе, увидев, что воспалительная молекула на самом деле способствует развитию опухоли. Вместе с итальянским врачом Альберто Мантовани Балквилл раз за разом обнаруживала общие характеристики микроокружения опухолей и хронических воспалительных заболеваний.

В медицинском центре Бет Израэль Диаконес в Бостоне, клинике при Гарвардской медицинской школе, патолог Гарольд Дворак обнаружил связь между раком и распространенным хроническим воспалительным состоянием – ранами. Проведя параллели между этими двумя состояниями, Дворак обратил внимание на то, что воспаление может способствовать возникновению рака, а не сдерживать его. Дворак сделал важнейшее открытие в 1983 году, когда понял, что раковые клетки выделяют большое количество белка, называемого фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF делает кровеносные сосуды более «дырявыми» (позволяя молекулам или клеткам легче проникать в сосуд и покидать его) и стимулирует ангиогенез – рост новых кровеносных сосудов. Плотные опухоли не могут развиваться без надлежащего кровоснабжения. Ангиогенез помогает раковым образованиям разрастаться так же, как и человеческим эмбрионам, позволяя клеткам получать большое количество питательных веществ и кислорода для поддержания их бурного деления. Результаты исследований Дворака и других ученых^[19] помогли проложить путь к созданию методов лечения, направленных на подавление ангиогенеза, чтобы остановить или даже обратить вспять рост опухоли.

Затем ученый обнаружил неожиданную связь: макрофаги при хроническом воспалении также выделяли большое количество VEGF. VEGF стимулирует заживление ран за счет различных механизмов, включая ангиогенез. Дворак стал уделять пристальное внимание ранам – одному из исторических бедствий, с которым в ходе эволюции организм научился бороться с помощью воспалительных процессов. Он отметил, что рак и воспаление имеют общие базовые механизмы развития. В 1986 году он опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» эссе под названием «Опухоли: Раны, которые не заживают», в котором описал огромное сходство между развитием плотных опухолей и заживлением ран. Оба эти процесса отклонялись от нормального роста тканей.

Гарольд Дворак признал, что изначально провел сравнение опухолей и ран с долей иронии, однако в последующие десятилетия новые научные исследования подтвердили его гипотезу, объяснив сходство между этими явлениями на молекулярном уровне.

Иммунная система чувствует, что рак, подобно микробу или ране, представляет собой опасность для баланса в организме, которую необходимо устранить. После небольшого пореза на коже кровотечение быстро останавливается, однако воспалительные процессы продолжаются часами. Наблюдается покраснение, локальное повышение температуры, отек и боль. Кровоток усиливается. Воспаленные сосуды сочатся клетками и жидкостью. Устремившиеся к порезу иммунные клетки стимулируют ангиогенез и выделяют факторы роста, провоцируя тем самым регенерацию и пролиферацию клеток кожи для заживления раны. Воспаление начинает идти на спад только после полного завершения восстановительных процессов.

При раке происходит примерно то же самое. Аномальные клетки опухоли претерпевают генетические изменения, вызывающие их неконтролируемый рост, а также начинают использовать иммунный ответ для своего выживания и распространения. Подобно тому, как это происходит в процессе заживления ран, опухоли создают для себя строму – вспомогательную сеть кровеносных сосудов и соединительной ткани, имитируя хроническое воспаление. Иммунные клетки, выделяющие факторы роста для восстановления поврежденных тканей, служат топливом для бесконтрольного разрастания опухоли. Таким образом, вместо того чтобы избавиться от рака, иммунная система непрерывно его подпитывает.

Дворак отмечает, что он не был первым, кто сравнил опухоли с ранами. Эта идея, по его словам, возникла еще у Вирхова. Микроокружение заживающей раны становится благодатной почвой для роста опухоли. В 1980-х годах ученые обнаружили, что у цыплят, которым вводили вирус саркомы Роуса, способный вызывать рак, опухоли развивались только в местах инъекций или других повреждений. Хирурги уже давно стали замечать, что после удаления рецидив опухолей чаще всего происходит на заживающих линиях резекции. «Рак не придумал ничего нового», – писал Дворак в последние дни перед выходом на пенсию. В восемьдесят лет он рассчитывал посвятить больше времени фотографии, которой увлекался всю свою жизнь. «Это просто гнусный паразит, использующий в своих интересах защитные системы организма, созданные для других целей, – например, воспаление».

Как нормальная клетка превращается в раковую? Воспаление лежит в основе этого превращения, или, по крайней мере, оно является одним из важнейших его катализаторов. В результате воспаления раковые клетки могут обзавестись всеми основными характеристиками, описанными Вайнбергом и Ханаханом.

Если воспаление, предшествующее раку, может подтолкнуть клетки к злокачественному перерождению или повлиять на их первоначальное разрастание, то воспаление, вызванное раком, позволяет ему продолжать свой рост и распространение.

Воспаление не является обязательным условием генетического повреждения; рак может возникнуть и в невоспаленных тканях. Все опухоли возникают в воспалительной среде, оказываясь в окружении иммунных клеток, даже если новообразование не развивается из хронически воспаленных тканей. Эти клетки сначала пытаются уничтожить опухоль. Если им этого сделать не удается, она подчиняет себе иммунный ответ нашего организма.

Белок, известный как NF-κB, был назван первой скрипкой, важнейшим дирижером воспалительного ответа. NF-κB – это фактор транскрипции генов, регуляторный белок, вызывающий экспрессию сотен генов, участвующих в воспалительной реакции, в том числе тех, что кодируют воспалительные ферменты и цитокины. Он управляет поведением множества различных иммунных клеток. NF-κB активируется в иммунных клетках, проникающих в опухоль, которые, в свою очередь, индуцируют NF-κB в раковых клетках, привлекая еще больше иммунных клеток, – таким образом, образуется петля обратной связи, кульминацией которой становится безумный, безудержный рост злокачественных клеток.

В этом процессе участвуют многочисленные иммунные клетки, но одну из важнейших ролей играют макрофаги. Макрофаги, которые обычно пережевывают раковые клетки, как они это делают с микробами, могут обернуться против нас. Завербованные раком опухоль-ассоциированные макрофаги удается обнаружить в большинстве злокачественных опухолей^[20]. В некоторых случаях они составляют до половины опухолевой массы. Прогноз у пациентов с образованиями, содержащими эти типы макрофагов, как правило, хуже. С 1980-х годов исследователи рака связывают макрофаги с ростом опухоли и плохим исходом для больных раком. В 2001 году в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна ученый Джеффри Поллард показал, что макрофаги способствуют развитию рака молочной железы, а также его распространению на другие участки тела у мышей.

Макрофаги помогают опухоли приобрести несколько ее классических характеристик. Они производят иммуносупрессивные молекулы, защищающие опухоль от повреждения иммунной системой. Эти клетки выделяют факторы роста и цитокины, такие как IL‑6 и TNF-α, которые способствуют бесконтрольному росту опухоли. Выработка VEGF, способствующего ангиогенезу, который обеспечивает эффективное кровоснабжение, тоже их функция. Макрофаги разрушают внеклеточный матрикс опухоли, ее физическую основу, подобно тому, как они проглатывают мертвые клетки и клеточный мусор при ранениях, тем самым прокладывая путь для распространения рака в отдаленные участки организма.

В 2011 году Вайнберг и Ханахан назвали еще два дополнительных общих признака злокачественных опухолей, которые помогают клеткам обзавестись остальными основными характеристиками рака. Первый – нестабильность генома и склонность к мутациям, а второй – воспаление. Проявляясь до или после зарождения рака, воспаление может влиять на все этапы его развития, начиная от изначальных генетических – или эпигенетических^[21] – воздействий, которые превращают нормальные клетки в злокачественные, и заканчивая бесконтрольным ростом, распространением и уклонением рака от защитных иммунных функций, что позволяет ему процветать среди воспаленных тканей. Воспаляться могут даже внутренние сигналы в раковых клетках. Онкогены, или мутировавшие гены, которые стимулируют деление раковых клеток, способствуют выработке воспалительных молекул. На самом деле, многие гены, играющие роль в развитии рака, влияют на воспаление. Они включают воспалительные пути внутри клетки или создают воспалительную среду вне клетки.