Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

16. Lands L.C., Milner R., Cantin A.M., Manson D., Corey M. High-dose ibuprofen in cystic fibrosis: Canadian safety and effectiveness trial. J. Pediatr. 2007; 151: 249-54.

17. Schluchter M.D., Konstan M.W., Xue L., Davis P.B. Relationship between high-dose ibuprofen use and rate of decline in FEV1 among young patients with mild lung disease in the CFF Registry. Ped. Pulmunol. 2004; Suppl. 27: 322.

18. Rodriguez L.A., Patrignani P. The ever growing story of cyclooxygenase inhibition. Lancet. 2006; 368: 1745-7.

19. Пухальский А.Л., Шабалова Л.А., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., Кокаровцева С.Н. Использование нимесулида в лечении больных муковисцидозом. Пульмонология. 2001; 3: 46-50.

20. Ross K.R., Chmiel J.F., Konstan M.W. Paediatr Drugs. The role of inhaled corticosteroids in the management of cystic fibrosis. 2009; 11 (2): 101-13.

21. Flume P.A. et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Chronic Medications for Maintenance of Lung Heath. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 957-69.

22. Передерко Л. В. Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства в длительной терапии муковисцидоза у детей: Дис. … канд. мед. наук. М., 2007; 143: 8-10.

23. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines, 2007; Oral steroids for long-term use in cystic fibrosis (Cochrane review), 2013: http://www.cochrane.org/CD000407/CF_use-oral-steroids-cystic-fibrosis)

24. Flume P.A. et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Chronic Medications for Maintenance of Lung Heath. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 957-969.

25. Pukhalsky A., Petrova N., Zakharova E., Avakian L., Kapranov N., Alioshkin V. TNF gene polymorphisms in cystic fibrosis patients: contribution to the disease progression. Journal of Translational Medicine. 2013, 11:9.

26. Moin D.M., Kapranov N.I., Kashirskaja N.J. et al. Glucocorticoid hormones in complex treatment of CF children. XI International Cystic Fibrosis Congress. Dublin, Ireland. August, 1992. – WP40.

27. Kapranov N., Kashirskaja N., Moin D. Hormones in complex therapy of CF children. Sixth Annual North American Cystic Fibrosis Conference, Washington, D.C., October 15-18, 1992; 356: 331.

28. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Моин Д.М., Петрова Н.В., Симонова О.И., Хафизова З.А., Шабалова Л.А. Современные достижения и актуальные вопросы в проблеме муковисцидоза. Вестник Российской академии медицинских наук. 1992; 4: 4-9.

29. Cheng K., Ashby D., Smyth R.L. Use of oral steroids for cystic fibrosis Published Online: June 24, 2013, http://summaries.cochrane.org/CD000407/use-of-oral-steroids-for-cystic-fibrosis

6. Осложнения муковисцидоза

6.1. Остеопороз

6.1.1. Определение и причины развития

Остеопороз (М80-82) при МВ носит вторичный характер. Поскольку продолжительность жизни при МВ увеличивается, у некоторых больных возможно развитие и первичного остеопороза.

В настоящее время в нашей стране используется классификация 1997 г., рекомендации по формулировке диагноза изложены в клинических рекомендациях по остеопорозу .

Согласительная комиссия по Европейскому консенсусу решила использовать термин «болезни кости при МВ» (включающий низкую минеральную плотность кости и переломы) , а не «остеопороз», что может быть неточным с учетом современных знаний. Эксперты ведущих международных обществ (Международного общества по клинической денситометрии (ISCD), Международного Фонда остеопороза (IOF), Европейского общества кальцифицированной ткани (ECTS)) используют термин «остеопороз» у больных с хроническими воспалительными заболеваниями, в том числе с муковисцидозом. Для РФ, учитывая особенности медицинского обеспечения, рекомендуется оставить диагноз «остеопороз» .

Частота остеопороза при МВ

в детском и подростковом возрасте составляет от 20 до 50% и увеличивается после 18 лет жизни (50-75%) . По данным российских исследователей, в детском возрасте частота снижения минеральной плотности кости (МПК) составляет от 33 до 65,2% и остеопороза – от 7,7 до 15,6% . Во взрослой популяции больных муковисцидозом частота низких показателей МПК составляла 43,6%, остеопороза ‒ 8,4% .

Этиология и патогенез остеопороза при МВ.

Остеопороз при МВ является классическим примером мультифакториального заболевания. К основным причинам его развития относят :

• Хронический микробно-воспалительный процесс, сопровождающийся повышением уровня цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α и пр.), приводит к повышению костной резорбции через экспрессию остеобластами лиганда рецептора ядерного фактора капа-бета (RANKL) и нарушению соотношения RANKL/остеопротегерин. Имеются данные о нарушениях канонического Wnt-сигнального пути

• Дефицит витамина D

• Дефицит костной массы и нарушение микроархитектоники кости вследствие недостаточного набора пика костной массы в период активного роста и избыточной костной потери у взрослых

• Низкий индекс массы тела и/или низкий вес

• Задержку полового созревания, гипогонадизм

• Длительную (≥ 3 мес) терапию пероральными глюкокортикоидами

• Сахарный диабет на фоне МВ

• Низкую физическую активность

• Трансплантацию органов и иммуносупрессивную терапию

• Дефицит витамина K

• Низкое потребление кальция

• Гипоксию и гиперкапнию

• Влияние генетического статуса. В некоторых работах показана взаимосвязь различных мутаций и/или их комбинаций (F508del и др.) c развитием низкой костной массы , большинство других авторов не отмечают данной связи.

6.1.2. Клинические проявления

Основным клиническим проявлением остеопороза, в том числе при МВ, являются остеопоротические переломы костей скелета, развивающиеся при незначительной травме (например, при падении с высоты собственного роста, при кашле) или спонтанно. Остеопоротические переломы могут иметь любую локализацию, но наиболее часты переломы тел позвонков, проксимальных отделов бедренной и плечевой костей, дистального отдела предплечья. В детском возрасте переломы проксимального отдела бедренной кости наблюдаются редко. К остеопоротическим переломам не относят переломы костей лицевого скелета, пальцев рук и ног.

Переломы тел позвонков обычно происходят бессимптомно и могут быть выявлены случайно при рентгенологическом исследовании. Деформации позвонков приводят к развитию патологического кифоза, снижению роста.

Боли в костях неспецифичны, в большинстве случаев характеризуются как ноющие, локализуются в нижней части спины, постепенно усиливаются в течение дня и ослабевают в горизонтальном положении. Их причина – распространенные деформации тел позвонков и деформация позвоночника в целом с формированием грудного кифоза и компенсаторного лордоза поясничного отдела. Появление острой боли или усиление хронической боли в спине может свидетельствовать о переломе позвонка. Скелет ребенка является динамичной структурой, поэтому возможно не только восстановление МПК. Описаны случаи восстановления формы ранее деформированных позвонков при прекращении воздействия факторов риска или под влиянием терапии бисфосфонатами . Менее подвержены восстановлению среднетяжелые и тяжелые деформации позвонков, этот процесс реже происходит у подростков и не описан у взрослых .

Необходимо проводить дифференциальную диагностику остеопороза с рахитом у детей и остеомаляцией у взрослых – заболеваниями, связанными с тяжелым дефицитом витамина D. Они редко описываются у пациентов с МВ. Кальципеническая остеомаляция (у детей – рахит) – торможение обызвествления костной ткани при сохраняющейся скелетной массе (уменьшение количества кальция на единицу массы кости). У взрослых пациентов наблюдаются деминерализация скелета (чаще страдают позвонки, кости таза и нижних конечностей), мышечные симптомы (боль и слабость) и сенсорная нейропатия. Лоозеровские зоны при остеомаляции, также известные как «недостаточные переломы» (дефекты кортикального слоя ребер, лопатки, лобковых костей, длинных трубчатых костей), ошибочно принимают за остеопоротические переломы. Для остеомаляции характерны высокий уровень щелочной фосфатазы, снижение уровня кальция и 25(ОН)D в сыворотке крови (см. Раздел «Лабораторная диагностика»).

6.1.3. Диагностика остеопороза

Помимо оценки клинической картины в диагностике остеопороза используются остеоденситометрия, рентгенография, лабораторные методы исследования.

Остеоденситометрия

Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) является «золотым стандартом» количественного определения содержания костных минералов (СКМ, г/см) и МПК (г/см

2

).

В возрастной группе до 20 лет предпочтительными зонами измерения СКМ и МПК являются поясничный отдел позвоночника в переднезадней проекции и все тело, исключая голову . Рекомендация по исключению костной минеральной плотности головы из данных исследования по программе «все тело» имеет наибольшее значение у детей раннего возраста, поскольку в этом возрасте в костях головы содержится значимая доля содержания минерала. Исследование МПК проксимального отдела бедра не проводится у детей и подростков в связи с вариабельностью развития скелета.

Для оценки МПК у детей и подростков используют педиатрические программы, которые входят в базовое обеспечение современных денситометров. У пациентов с низким ростом возможна гипердиагностика дефицита костной массы в результате более выраженного уменьшения площади кости по сравнению с содержанием костных минералов. Чем ниже рост, тем ниже костная плотность. Чтобы избежать такой гипердиагностики у больных моложе 20 лет с ростом ниже среднего показателя здорового контроля того же возраста и пола на 1 и более стандартных отклонений, минеральная плотность кости по Z-критерию должна анализироваться с учетом роста или костного возраста .

У взрослых больных МВ обычно проводится исследование поясничного отдела позвоночника в переднезадней проекции и с 20 лет – проксимального отдела бедренной кости (анализируется область шейки бедра (Neck) и общий показатель бедра (Total Hip), для заключения выбирается область с наименьшим значением Z- или Т-критерия). При невозможности оценки поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, а также при гиперпаратиреозе может исследоваться дистальный отдел предплечья .

В современной клинической практике индивидуальная МПК сравнивается с референсной базой данных. Наиболее приемлемым способом оценки МПК является оценка с помощью Т- и Z-критериев.

Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше и ниже среднего показателя пика костной массы у молодых. Применим только у женщин в пери- и постменопаузе и у мужчин 50 лет и старше .

У детей, подростков, мужчин младше 50 лет и женщин детородного возраста для оценки МПК используется Z-критерий (количество стандартных отклонений выше и ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста). Т-критерий не используется. Для этих возрастных групп термины «остеопения» и «остеопороз» не могут отражаться в DXA-протоколе. В случае когда МПК по Z-критерию ≤ -2 SD, следует применять термин «низкая минеральная плотность кости» или «низкая костная масса» .

В протоколе исследования DXA указывается на наличие переломов.

Особенности остеоденситометрии при муковисцидозе:

Согласно Европейским рекомендациям (European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines (2011)), первое рутинное исследование костной плотности у детей рекомендовано в возрасте 8-10 лет, но может быть проведено и раньше при наличии значимых факторов риска остеопороза .

Повторные измерения МПК у детей, подростков и взрослых до 50 лет проводят приблизительно:

• каждые 5 лет, если Z-критерий выше -1 SD,

• каждые 2 года, если Z-критерий между -1 и -2 SD,

• ежегодно, если Z-критерий < -2 SD или есть низкоэнергетические переломы в анамнезе или имеются значимые факторы риска остеопороза.

У женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше рекомендуется проведение остеоденситометрии приблизительно :

• каждые 5 лет, если Т-критерий выше -1 SD,

• каждые 2 года, если Т-критерий между -1 и -2,5 SD,

• ежегодно, если Т-критерий ≤ -2,5 SD или имеются значимые факторы риска остеопороза.

Остеоденситометрия должна быть проведена до назначения антиостеопоротической терапии. Для оценки динамики МПК на фоне лечения остеопороза DXA проводят 1 раз в 6-12 мес у детей и 1 раз в 12 мес у взрослых на одном и том же аппарате (желательно одним и тем же специалистом).

Рентгенография

Рентгенография костей скелета проводится для диагностики переломов. Большинство переломов тел позвонков происходит бессимптомно и выявляется случайно при рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки. Поэтому приняты определенные показания к проведению рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции для диагностики деформаций тел позвонков.

У взрослых больных

показаниями являются:

• появление боли в спине:

– с низкой МПК,

– длительно принимающих системные глюкокортикостероиды (ГКС),

– с травмой, в том числе при падении с высоты собственного роста или при подъеме тяжести;

• выраженный грудной кифоз;

• снижение роста на 2 см и более за 1-3 года наблюдения или на 4 см в сравнении с ростом в 25 лет.

У детей и подростков

основным показанием для проведения рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника считается длительная терапия пероральными глюкокортикоидами. Исследование проводят до начала лечения глюкокортикоидами, а далее повторяют 1-2 раза в год.

Возможно проведение рентгенографии при наличии других существенных факторов риска переломов .

Для оценки деформаций (переломов) позвонков на рентгенограмме у детей и взрослых применяются различные методы рентгеноморфометрии, но чаще всего – полуколичественный метод Дженанта . Он предусматривает измерение трех высот позвонков (передней, средней и задней) – с T4 до L4. Переломом позвонка считается снижение его высоты на ≥ 20%. При передней клиновидной деформации в большей степени снижена передняя высота позвонка, в меньшей степени, но обязательно, снижена средняя высота и остается неизмененной задняя высота тела позвонка. При задней клиновидной деформации в наибольшей степени снижена задняя высота, в меньшей степени – средняя высота, не изменяется передняя высота тела позвонка. Двояковогнутая деформация тела позвонка (по типу «рыбьего») характеризуется значительным уменьшением средней высоты, небольшим снижением или отсутствием снижения передней и задней высот исследуемого тела позвонка. Компрессионная деформация – это равномерное или неравномерное снижение всех высот позвонка. Выделяют три степени деформации (перелома) позвонка: при легкой степени высота позвонка снижается на 20-25%; при умеренной – более чем на 25%, но ≤ 40%, при тяжелой – > 40% .

Деформации тел позвонков могут быть выявлены при проведении DXA позвоночника в боковой проекции. Рентгеноморфометрический анализ проводится так же, как и при обычной рентгенографии, однако лучевая нагрузка при DXA значительно ниже.

Методы лабораторной диагностики остеопороза

Изменения лабораторных показателей, в том числе маркеров костного обмена, не являются критериями постановки диагноза остеопороза. Лабораторные методы используются для проведения дифференциальной диагностики остеопороза с другими заболеваниями скелета (Табл. 1), оценки безопасности назначения антиостеопоротических препаратов, анализа процессов формирования и резорбции костной ткани.

К основным лабораторным показателям относят определение :

• общего и ионизированного кальция, фосфора крови;

• креатинина сыворотки крови с расчетом клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта;

• щелочной фосфатазы сыворотки крови;

• содержания витамина D (25(OH)D) в сыворотке крови. Нормальный уровень 25(ОН)D сыворотки крови – более 30 нг/мл (75 нмоль/л) и менее 100 нг/мл (250 нмоль/л) . У всех больных МВ рекомендовано ежегодное измерение 25(ОН)D, предпочтительнее в конце зимы. Исследование 1,25(ОН)D проводить не надо .

Таблица 1. Дифференциальная диагностика остеопороза с другими заболеваниями скелета по лабораторным показателям крови (адаптировано из )

Исследование костных биомаркеров у взрослых проводится для изучения обмена кости.

К маркерам резорбции относят: оксипиридинолин и дезоксипиридинолин мочи, оксипролин и кальций мочи, N- и С-концевые телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками (NTX, CTX) в сыворотке крови или моче, тартратрезистентную кислую фосфатазу в плазме крови. Маркерами костеобразования являются: остеокальцин сыворотки крови, костная щелочная фосфотаза сыворотки крови, C- и N-концевые пропептиды проколлагена I типа (P1CP; P1NP) сыворотки крови.

Рабочая группа Международного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation) и Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) рекомендуют для исследования костного обмена ограничиться двумя маркерами сыворотки крови: P1NP (маркер костеообразования) и СТХ (маркер резорбции кости) . Оценка этих маркеров может проводиться у взрослых пациентов для ранней оценки (через 3 мес) эффективности антирезорбтивной (CTX сыворотки) или костно-анаболической (P1NP сыворотки) терапии.

Исследование костных биомаркеров у детей не рекомендуется, поскольку они в основном отражают линейный рост, а не сам костный обмен . Для оценки костного обмена у детей может быть использована только биопсия подвздошной кости, что редко применяется в клинической практике .

Алгоритм FRAX®

Алгоритм FRAX

®

(Fracture Risk Assessment Tool) – метод (инструмент) оценки 10-летнего риска переломов. Применяется у женщин после наступления менопаузы и у мужчин 50 лет и старше, ранее не получавших лечение по поводу остеопороза. У женщин возможно использование модели с 40 лет (при ранней менопаузе). Алгоритм сконструирован так, чтобы его можно было легко использовать врачу, не имеющему специальных знаний в области остеопороза, в частности врачу первичного звена . FRAX® определяет у конкретного человека абсолютный риск как основных для остеопороза переломов (позвонков, дистального отдела предплечья, проксимального отдела бедра или плечевой кости), так и отдельно перелома проксимального отдела бедра в течение ближайших 10 лет жизни.

6.1.4. Установление диагноза «остеопороз»

Дети и подростки

По мнению экспертов ISCD (Международного общества по клинич