Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус
Tekst6.1.5. Профилактика развития остеопороза
К основным мерам профилактики относятся сбалансированное питание, физическая активность, лечение основного (в т.ч. предупреждение обострений воспалительного процесса, коррекция мальабсорбции) и сопутствующих (например, сахарный диабет) заболеваний, по возможности минимальное использование системных ГКС. Важным условием здоровья кости является нормализация ИМТ и индекса тощей массы. Наиболее хорошо описанными факторами питания для здоровья костей являются витамин D и кальций. Тем не менее целый ряд других питательных веществ также играет определенную роль в метаболизме костной ткани, в том числе белки, калий, магний, медь, железо, фтор, цинк и витамины А, С и К. Всасывание необходимых питательных элементов в кишечнике у больных МВ может быть сильно нарушено. Пациенты особенно подвержены риску дефицита витамина D из-за ограниченного пребывания на солнце и мальабсорбции.
Адекватный прием кальция с пищей необходим для потребностей растущего скелета и достижения оптимальной пиковой костной массы, поддержания достаточной плотности костной ткани, а также является неотъемлемой частью лечения и профилактики остеопороза. Однако прием кальция не снижает риск развития переломов [20]. Наиболее приемлемым источником кальция являются пищевые продукты. К ним относят молоко, молочные и молочно-кислые продукты. Оценка потребления кальция с продуктами питания может быть проведена с помощью диетических таблиц и калькуляторов (например, на сайте www.osteoporoz.ru). При недостаточном потреблении кальция с пищей и/или нарушении всасывания следует принимать фармакологические добавки, содержащие соли кальция. Они имеют те же эффекты, что и использование пищевых источников кальция. Рекомендуемые суточные дозы кальция (из продуктов питания и синтетических добавок) для лиц различного возраста и пола представлены в Таблице 2. Европейские рекомендации при МВ сводятся к ежедневному потреблению кальция согласно рекомендациям EFSA (Европейского органа по безопасности пищевых продуктов) (Табл. 3) [25]. Однако дозы кальция в раннем возрасте отличаются от таковых в российских рекомендациях.
Таблица 2. Суточные нормы потребления кальция [23, 24]
Таблица 3. Рекомендации EFSA (Европейского органа по безопасности пищевых продуктов) по потреблению кальция [25]
Количество элементарного кальция в его солях указано в Таблице 4. Эффективность всех солей кальция одинакова. Карбонат, трифосфат и цитрат характеризуются наиболее высоким процентным содержанием элементарного кальция, поэтому их прием более предпочтителен. Соли кальция имеют хороший профиль безопасности. Самые распространенные нежелательные эффекты – метеоризм и запор – чаще встречаются при приеме карбоната, реже – цитрата. Соли кальция рекомендуется принимать во время или сразу после еды. Монотерапия кальцием менее эффективна, чем комбинация кальция с витамином D, поэтому для потенцирования клинического эффекта и улучшения всасывания соли кальция следует сочетать с витамином D [23]. Необходимо учесть, что в большинстве комбинированных фармакологических добавок, содержащих кальций и витамин D, доза витамина D недостаточна.
Таблица 4. Количество элементарного кальция в его солях [23]
Низкий уровень витамина D у пациентов с МВ подтвержден в большом количестве исследований, выполненных в разных странах мира, находящихся на разных географических широтах. Как и у людей, не страдающих этим заболеванием, о недостатке витамина D свидетельствует уровень 25(ОН)D сыворотки крови < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) [22, 23]. Причинами низкого содержания витамина D в организме считают: уменьшение абсорбции витамина D в кишечнике вследствие панкреатической экзокринной недостаточности, нарушение гидроксилирования витамина D в печени, снижение уровня витамин D-связывающего белка, избегание пребывания на солнечном свету из-за фотосенсибилизации при приеме некоторых антибиотиков, недостаток жировой ткани, накапливающей витамин D.
Для профилактики дефицита и недостаточности витамина D рекомендуются добавки нативного витамина D: D2 (эргокальциферол) или D3 (колекальциферол или холекальциферол) [22, 23]. Назначение витамина D3, возможно, более предпочтительно, чем витамина D2, поскольку витамин D3 имеет биохимические преимущества – он лучше связывается с D-связывающим белком в сыворотке крови, вследствие чего выведение D3 из организма происходит медленнее. При сравнительном назначении эквивалентных доз витаминов D3 и D2 у больных МВ 25(ОН)D повышался в сыворотке крови быстрее при использовании колекальциферола [22]. Кроме того, колекальциферол использовался в большинстве исследований по лечению остеопороза, он является эндогенно синтезируемой формой витамина D, поэтому его прием предпочтительнее.
Рекомендации по диагностике и лечению дефицита витамина D представлены Фондом муковисцидоза (The Cystic Fibrosis Foundation) в 2012 г. [22]. Всем пациентам с МВ следует провести исследование 25(ОН)D сыворотки крови. Колекальциферол рекомендован всем больным МВ. Его можно принимать перорально один раз в день ежедневно или один раз в неделю (в эквивалентных дозах), чтобы поддерживать концентрацию 25(ОН)D сыворотки не менее 30 нг/мл (75 нмоль/л). Перед повышением дозы следует убедиться в приверженности пациента к терапии. Повторное исследование уровня 25(ОН)D после повышения дозы витамина D3 проводят через 3 мес. При переводе дозы витамина D из мкг в МЕ используется формула: 1/40 (1 мкг = 40 МЕ). Активные метаболиты витамина D могут быть назначены при трудностях лечения дефицита витамина D только после консультации со специалистом.
Рекомендации в различных возрастных группах (Табл. 5) [22]:
У детей до 12 мес начальная доза витамина D3 составляет 400-500 МЕ/сут (обычно содержится в 1 мл стандартных детских витаминов). При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:
• < 10 нг/мл (25 нмоль/л) и высоком риске развития рахита рекомендуют неотложное назначение витамина D3, консультируясь со специалистом, имеющим опыт терапии витамином D;
• от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) дозу витамина D3 повышают до 800-1000 МЕ/сут;
• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или постоянном уровне в пределах от ≥ 20 нг/мл (≥50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 2000 МЕ/сут. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.
Необходимо добавлять только витамин D, а не увеличивать дозу мультивитаминов!
У детей в возрасте от года до 10 лет начальная доза витамина D3 составляет 800-1000 МЕ/сут. При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:
• от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу повышают до 1600-3000 МЕ/сут;
• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или при постоянном уровне в диапазоне от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 4000 МЕ/сут. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.
У детей в возрасте от 10 лет и взрослых начальная доза витамина D3 составляет 800-2000 МЕ/сут. При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:
• от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу повышают до 1600-6000 МЕ/сут;
• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или при постоянном уровне в пределах от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 10 000 МЕ/суд. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.
Таблица 5. Начальные дозы витамина D3 (МЕ/сут) и рекомендации по лечению дефицита витамина D у детей и взрослых с МВ (адаптировано из [22])
* При отсутствии эффекта необходимы консультации со специалистом с опытом работы с витамином D или эндокринологом.
Существует несколько исследований по эффективности кальция и витамина D у детей с МВ, но они кратковременны [22]. Нет доказательств как за, так и против приема витамина D. Будущие исследования должны включать изучение влияния витамина D на МПК, смертность у людей с МВ, легочные обострения и внелегочные осложнения. Ответы на эти вопросы будут даны только п0 завершении тщательно подобранных и хорошо спланированных исследований, посвященных применению витамина D при МВ.
6.1.6. Лечение остеопороза
Задачами лечения остеопороза являются: предотвращение переломов костей, повышение качества жизни, замедление или прекращение потери костной массы, у детей – обеспечение нормального роста. Лечение основного заболевания при вторичном остеопорозе, к которому относится остеопороз при МВ, является обязательным.
К немедикаментозным методам относятся общие рекомендации: образовательные программы, ходьба и выполнение физических упражнений, ношение жестких и полужестких корсетов для снижения выраженности болевого синдрома при переломах позвонков, аппаратная физиотерапия [18].
Фармакологическое лечение
На сегодняшний день исследования фармакологических вмешательств у детей, подростков и взрослых c МВ в значительной степени ограничиваются немногочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями с большой клинической гетерогенностью, описанием серий случаев, наблюдательными или случай-контроль исследованиями с малой выборкой [2, 17, 26, 27].
Европейские рекомендации 2011 г. [17] подробно освещают как профилактику, так и лечение больных МВ с низкой костной плотностью и остеопорозом. Однако, по справедливому замечанию авторов этого документа, доказательная база большинства рекомендаций имеет уровень доказательности D (отдельные случаи / серии случаев или мнение экспертов) в связи с низким качеством и количеством опубликованных исследований у больных МВ, а основные положения основаны на опыте лечения пациентов с первичным остеопорозом, прежде всего с постменопаузальным, и вторичным остеопорозом (включая у детей) на фоне других заболеваний.
Согласно Европейским рекомендациям [17], лечение бисфосфонатами рекомендовано взрослым больным МВ, которым проводится или планируется терапия системными пероральными ГКС в течение ≥ 3 месяцев при МПК по Z-/T-критерию ≤ -1,5 SD или менее, а также с низкоэнергетическими переломами на фоне приема системных ГКС. С учетом проведенных исследований у детей с другими заболеваниями предложено рассмотреть вопрос о лечении бисфосфонатами (в сотрудничестве с детским экспертом по остеопорозу) детей с МВ, постоянно принимающих системные ГКС в течение ≥ 3 месяцев, и с анамнезом низкоэнергетических переломов и/или МПК по Z-критерию ≤ -2 SD [17].
Уже после публикации этих рекомендаций для больных МВ рабочая группа Международного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation) и Европейского общества кальцифицированной ткани (European Calcified Tissue Society) сформулировала ключевые положения клинических рекомендаций по ведению больных 18 лет и старше с глюкокортикоидным остеопорозом [28], которые легли в основу многих национальных клинических рекомендаций, в том числе российских [29]. Согласно этим ключевым положениям, ориентироваться на МПК по Т-критерию ≤ -1,5 SD (Z-критерий не используется) для назначения лечения можно лишь у мужчин старше 50 лет и у женщин после наступления менопаузы, которым планируется или проводится длительная (≥ 3 мес) терапия ГКС. В этой возрастной категории лечение также назначается при наличии низкоэнергетических переломов в анамнезе и высоком риске переломов по компьютерному алгоритму FRAX®. Что касается молодых взрослых пациентов (мужчины до 50 лет и женщины детородного возраста), которым проводится или планируется постоянная терапия пероральными ГКС в течение ≥ 3 мес, лечение рекомендовано при наличии низкоэнергетических переломов в анамнезе. При отсутствии переломов предлагается решать вопрос о лечении индивидуально, принимая во внимание не только показатели МПК (четко пороговый уровень не определен), но и другие факторы риска переломов. Это связано прежде всего с тем, что молодые пациенты имеют меньший риск остеопоротических переломов по сравнению с людьми более старшего возраста и доказательства эффективности фармакологического лечения для этой возрастной группы ограничены, особенно по снижению риска переломов.
Помимо больных, начавших или продолжающих длительный прием системных ГКС, в Европейских рекомендациях по МВ [17] предложено назначать лечение бисфосфонатами взрослым больным с МВ, если у них:
а) есть низкоэнергетические переломы в анамнезе; и/или
б) МПК поясничного отдела позвоночника, или общего показателя проксимального отдела бедра, или шейки бедра по Z-/Т-критерию составляет ≤ -2 SD и наблюдается ее снижение (> 4% в год) при повторных измерениях методом DXA несмотря на оптимальное клиническое ведение пациентов; и/или
в) МПК по Z-/Т-критерию ≤-1,5 SD и ожидается или уже проведена трансплантации одного органа.
В Европейских рекомендациях по лечению остеопороза у больных МВ [17] отдельно выделен пункт о коррекции эндокринных нарушений. При предполагаемом дефиците половых гормонов предложено оценить общий и свободный тестостерон у мужчин, эстрадиол и связывающий половые гормоны глобулин у женщин. Терапия половыми стероидными гормонами рекомендована у больных МВ с лабораторно подтвержденным дефицитом стероидных половых гормонов. Лечение гормоном роста предлагается рассмотреть (в сотрудничестве с эндокринологом) у детей с тяжелой задержкой роста; но перед назначением такой терапии должны быть исключены недоедание, мальабсорбция, связанный с МВ сахарный диабет и другие причины плохого роста [17]. В отношении этих рекомендаций следует сразу отметить, что назначение стероидных половых гормонов требует консультации опытных врачей различных специальностей (не только эндокринолога, но и гинеколога-эндокринолога, андролога и других специалистов) и пристального наблюдения, что связано с развитием большого числа нежелательных побочных явлений. В настоящее время нет достаточного количества клинических исследований по эффективности половых гормонов при остеопорозе у мужчин, рекомендации по использованию тестостерона не имеют высокой степени доказательности [18, 30]. Учитывая увеличение продолжительности жизни пациентов, нельзя не упомянуть об общих рекомендациях по ведению пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий уровень доказательности. Для лечения женщин в постменопаузе препаратами первой линии являются бисфосфонаты (алендроновая, ризедроновая, ибандроновая, золедроновая кислоты), деносумаб и терипаратид. Терипаратид рекомендован в качестве терапии первой линии у пациенток: с тяжелым остеопорозом (один и более переломов тел позвонков или перелом проксимального отдела бедра, многочисленные повторные переломы костей скелета), при неэффективности предшествующей антиостеопоротической терапии (новые переломы, возникшие на фоне лечения, и/или продолжающееся снижение МПК), с непереносимостью других препаратов для лечения остеопороза или при наличии противопоказаний для их назначения [20]. При остеопорозе у мужчин назначают бисфосфонаты (алендроновую, ризедроновую, золедроновую кислоты), терипаратид (показания те же, что и при постменопаузальном остеопорозе), деносумаб (в РФ зарегистрирован только для лечения сенильного остеопороза и лекарственного остеопороза, вызванного гормон-депривационной терапией) [20]. Пациентам с глюкокортикоидным остеопорозом 18 лет и старше рекомендованы бисфосфонаты (алендроновая, золедроновая кислоты), активные метаболиты витамина D, а для лечения тяжелого остеопороза – терипаратид [28, 29].
При лечении бисфосфонатами, деносумабом и терипаратидом пациентам рекомендуют принимать кальций и витамин D3. Терапия активными метаболитами витамина D не должна сочетаться с приемом нативного витамина D (D3).
В настоящее время лечение остеопороза в детском возрасте находится в стадии разработки и определяется характером основного заболевания, возрастом ребенка, наличием переломов, состоянием органов детоксикации, желудочно-кишечного тракта. Отсутствие исследований, ориентированных на профилактику развития первого перелома, обусловливает довольно консервативный подход, когда лекарственная терапия назначается пациентам с явной хрупкостью костей. Наиболее частым показанием к назначению лечения при МВ являются низкоэнергетические переломы тел позвонков, повторные переломы длинных трубчатых костей [17]. Лечение может быть назначено при низкой МПК у лиц с МВ, ожидающих трансплантацию органа и после трансплантации [17]. У других больных решение о назначении лечения принимается индивидуально, с учетом факторов риска остеопороза.
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты (БФ) являются сильными ингибиторами остеокластической костной резорбции. Они снижают ремоделирование кости (т.е. воздействуют на резорбцию и формирование костной ткани). В России бисфосфонаты представлены алендроновой, золедроновой, ибандроновой и ризедроновой кислотами. Памидроновая, этидроновая и клодроновая кислоты не зарегистрированы для лечения первичного и вторичного остеопороза в РФ [18]. Ни в одной из инструкций по применению различных БФ нет показания к использованию у больных МВ. Тем не менее эта группа антиостеопоротических средств считается основной для лечения остеопороза у больных МВ. Учитываются доказательства высокого уровня (Кокрановский систематический анализ [26]) эффекта пероральных и парентеральных бисфосфонатов на МПК поясничного отдела и проксимального отдела бедренной кости через 12 и 24 мес наблюдения в рандомизированных клинических исследованиях у больных МВ. Малое число наблюдения не позволило выявить снижение риска переломов при длительности лечения 2 года.
БФ не следует назначать пациентам с дефицитом витамина D или больным с нарушенной функцией почек (у взрослых больных используется расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта). БФ имеют длительный период полувыведения из кости и способны проникать в плаценту. Женщину детородного возраста следует предупредить о возможном нежелательном эффекте на плод и информировать о необходимости длительного приема контрацептивных препаратов [18]. При назначении БФ, обладающих гипокальциемическим эффектом, следует оптимизировать прием кальция.
Пероральные формы (алендроновая, ризедроновая, ибандроновая кислоты) имеют определенный алгоритм приема (утром, строго натощак за 30-60 минут до еды, запивая стаканом воды, в положении сидя или стоя; после приема препарата нельзя ложиться в течение 30-60 мин). Перед назначением следует оценить состояние верхних отделов ЖКТ у пациента. Среди противопоказаний к приему пероральных БФ – мальабсорбция кальция, стриктуры или ахалазия пищевода и другие состояния, приводящие к затруднению продвижения пищи по пищеводу. С осторожностью назначают при заболеваниях ЖКТ в фазе обострения (дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки), циррозе печени с портальной гипертензией.
Алендроновая кислота 70 мг 1 раз в неделю. Зарегистрирована в РФ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, лечения глюкокортикоидного остеопороза, остеопороза у мужчин.
Ризедроновая кислота 35 мг 1 раз в неделю. Зарегистрирована в РФ для лечения постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин при высоком риске переломов. Рекомендована Consensus Statement: Guide to Bone Healthand Diseasein Cystic Fibrosis, 2005 [2].
Ибандроновая кислота 150 мг 1 раз в месяц. Зарегистрирована в РФ для лечения постменопаузального остеопороза.
К парентеральным формам БФ относятся золедроновая кислота и ибандроновая кислота. Применяемая в зарубежной практике [14] (в том числе для лечения остеопороза у детей) памидроновая кислота не зарегистрирована в РФ для лечения остеопороза.
Ибандроновая кислота 3 мг вводится внутривенно болюсно (в течение 15-30 с) 1 раз в 3 месяца. Зарегистрирована в РФ для лечения постменопаузального остеопороза.
Золедроновая кислота 5 мг применяется 1 раз в год, вводят внутривенно капельно в течение не менее чем 15 мин. Наиболее активный азотсодержащий БФ. Зарегистрирована в РФ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, глюкокортикоидного остеопороза, лечения остеопороза у мужчин. В зарубежной практике у детей золедроновая кислота применяется в дозе 0,05 мг/кг каждые 6 мес. В возрасте ≥ 2 лет – 0,025 мг/кг каждые 3 мес [14].
Особенности назначения бисфосфонатов в детской практике
Использование БФ у детей с МВ спорно из-за потенциальных долгосрочных проблем безопасности, включая подавление костного ремоделирования [31, 32]. Однако БФ в настоящее время регулярно назначаются детям с несовершенным остеогенезом, церебральным параличом, при сахарном диабете, приеме глюкокортикоидной терапии и других заболеваниях и состояниях, сопровождающихся остеопорозом [17, 31, 32]. Все это дает основание для применения при МВ при определении соотношения польза-безопасность [17].
Назначаются БФ в детской практике решением консилиума врачей и/или при разрешении Этического комитета и подписании информированного добровольного согласия родителями ребенка.
Алендронат, ризендроновая кислота, ибандроновая кислота и золедроновая кислота не разрешены для использования в детской практике, и информация об эффективности и безопасности применении данной группы препаратов находится в стадии накопления. Однако в ситуации, когда польза превышает побочные действия, препараты данной группы могут быть использованы у детей.
Показания для назначения: низкоэнергетические переломы тел позвонков, повторные переломы длинных трубчатых костей. У других больных решение о назначении лечения принимается индивидуально, с учетом МПК и факторов риска остеопороза (частые обострения заболевания, терапия, способствующие снижению МПК и пр.). Следует учесть, что у больных, длительно принимающих системные ГКС, низкоэнергетические переломы могут развиться при нормальной МПК. Следует рассмотреть необходимость назначения терапии бисфосфонатами у детей с МВ, ожидающих или перенесших трансплантацию одного органа и имеющих Z-критерий -2 SD или ниже [33]. При назначении алендроната оценивают состояние верхних отделов пищеварительного тракта (наличие эзофагита, ГЭРБ), портальная гипертензия является противопоказанием.
Длительность лечения бисфосфонатами
У детей длительность лечения не определена, рассматривается необходимость продолжения терапии до прекращения роста [14].
Строгих рекомендаций по длительности лечения женщин детородного возраста и мужчин младше 50 лет с вторичным остеопорозом нет.
У взрослых пациентов с первичным остеопорозом рекомендован прием БФ в течение 3 лет для золедроновой кислоты, 5 лет – для других БФ. После этого лечение может быть продолжено при хорошей переносимости и эффективности у пациентов с высоким риском переломов (имеющих в анамнезе переломы позвонков или бедра, продолжающих прием пероральных ГКС). Если в период временной приостановки лечения бисфосфонатом отмечается повышение маркеров костного обмена или снижение МПК, необходимо рассмотреть вопрос о возобновлении терапии остеопороза. Терапия должна быть пересмотрена, если у больного после 5-летнего применения пероральных бисфосфонатов в общем показателе бедренной кости или шейке бедра по Т-критерию ≤ -2,5 SD [18].
Нежелательные явления при применении бисфосфонатов
Кратковременные нежелательные явления. Применение БФ (пероральных и парентеральных) у больных МВ может сопровождаться появлением «реакции острой фазы» в виде недомогания, костно-мышечных болей, лихорадки, тошноты и рвоты. Обычно они проявляются через 24-72 часа после приема первой дозы, сохраняются в течение нескольких дней, не наблюдаются при повторных пероральных приемах или инфузиях, купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Снижение дозы БФ, как правило, не приводят к уменьшению выраженности «реакции острой фазы».
Бессимптомная гипокальциемия обычно наблюдается на 1-3 день. Поэтому пациенты должны обязательно принимать добавки кальция и витамина D. Нелеченная гипокальциемия, гипофосфатемия, дефицит витамина D, рахит и остеомаляция являются противопоказаниями к терапии БФ [14]. Более серьезные острые побочные эффекты, связанные с терапией (например, увеит), наблюдаются редко.
Нежелательные явления при длительной терапии. Опасения по поводу воздействия БФ на линейный рост у детей не подтвердились, имеются даже сообщения об улучшении темпов роста при долгосрочной терапии бисфосфонатами [14].
У взрослых пациентов хроническое подавление костного обмена имеет два редких, но серьезных осложнения: остеонекроз челюсти и атипичные переломы. С этим связано введение «лекарственных каникул» при длительном лечении бисфосфонатами у взрослых. У детей эти нежелательные явления не описаны. До назначения лечения бисфосфонатами детям и взрослым рекомендуются консультация стоматолога, завершение необходимых инвазивных стоматологических процедур, регулярное обследование у стоматолога во время терапии, а также ежедневная гигиена полости рта [14, 18].
К атипичным переломам, которые на сегодняшний день не описаны у больных МВ, относят переломы, возникающие в подвертельной области и до 5 см ниже края малого вертела, иногда – в средней трети бедренной кости. Они возникают у пациентов, лечившихся бисфосфонатами, обычно более 3 лет (в среднем 7 лет), хотя встречаются пациенты с атипичными переломами, которые никогда не принимали БФ. Это свидетельствует о том, что у больных остеопорозом «фоновый уровень» атипичных переломов (до лечения) не равен нулю. Большинство исследований обнаружили значимую ассоциацию с приемом ГКС и его продолжительностью. Абсолютный риск очень низкий, составляет 3,2-50 случаев на 100 тыс пациенто-лет [18].
Активные метаболиты витамина D
Активные метаболиты витамина D не могут использоваться для лечения недостаточности или дефицита витамина D у взрослых: их прием и последующий метаболизм не сопровождаются ростом концентрации 25(ОН)D сыворотки крови, что затрудняет лабораторный контроль лекарственной терапии [23]. В отличие от нативного витамина D активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) не нуждаются в гидроксилировании в почках. Эти препараты нашли широкое применение в лечении пациентов с хронической болезнью почек, например, на фоне сахарного диабета. Альфакальцидол обладает некоторыми преимуществами по сравнению с кальцитриолом в отношении развития побочных эффектов (реже возникает гиперкальциемия) и продолжительности действия. Активные метаболиты витамина D в качестве средства монотерапии включены в европейские клинические рекомендации по ведению взрослых больных с глюкокортикоидным остеопорозом. Эти препараты могут сочетаться с бисфосфонатами [18]. Терапию необходимо проводить под постоянным контролем концентрации кальция и фосфатов в крови, а также активности щелочной фосфатазы.
Другие потенциальные возможности антиостеопоротической терапии при муковисцидозе
Деносумаб – полностью человеческое рекомбинантное IgG2-антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа-бета (RANKL). Деносумаб с очень высокой специфичностью и аффинностью связывается с RANKL. Его физиологический эффект на RANKL схож с действием эндогенного остеопротегерина (препятствует контакту RANKL с RANK). Таким образом подавляется образование, функционирование и выживание остеокластов и тем самым снижается интенсивность резорбции кости. Препарат (60 мг/1 мл) вводится подкожно 1 раз в 6 месяцев.
Деносумаб зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза и остеопороза для мужчин. Исследования у больных МВ не проводились. Поскольку RANK и RANKL экспрессируются не только клетками костной ткани, но и клетками иммунной системы, включая активированные Т-лимфоциты, В-клетки и дендритные клетки, большое внимание уделяется анализу частоты различных инфекций при терапии деносумабом. При лечении женщин в постменопаузе детальный клинический анализ всех случаев инфекции показал их гетерогенную этиологию и отсутствие четкой связи с моментом введения препарата или продолжительностью его приема [18].
Терипаратид – препарат для костно-анаболической терапии у взрослых с тяжелым первичным и глюкокортикоидным остеопорозом. Лечение 20 мкг 1 раз в день подкожно проводится не более 2 лет. Описаны случаи эффективного назначения терипаратида (повышение МПК) у взрослых больных МВ [27]. Препарат не рекомендован для лечения детей вследствие риска развития остеосаркомы [14].
Заключение. Рекомендации по диагностике, профилактике и лечению остеопороза у больных МВ основаны на ограниченном числе исследований с небольшими выборками. Большинство заключений по ведению больных является мнением экспертов. Цель дальнейших исследований в этой области – определение групп высокого риска развития остеопороза, совершенствование профилактики и режимов терапии доступными препаратами и поиск новых лекарственных средств для лечения остеопороза у больных МВ.
Литература
1. Остеопороз: Клинические рекомендации. Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
2. Aris R.M., Merkel P.A., Bachrach L.K., Borowitz D.S., Boyle M.P., Elkin S.L., Guise T.A., Hardin D.S., Haworth C.S., Holick M.F., Joseph P.M., O'Brien K., Tullis E., Watts N.B., White T.B. Consensus statement: Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(3): 1888-96.
3. Красовский С.А. Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2012.
4. Соболенкова В.С. Системный анализ в ранней диагностике и лечении остеопенического синдрома при муковисцидозе. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Тула, 2009.
5. Ашерова И.К. Снижение тяжести течения заболевания, повышение выживаемости и качества жизни больных муковисцидозом на основе совершенствования междисциплинарной специализированной помощи. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2013.
6. Капранов Н.И., Капустина Т.Ю. Состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом. Педиатрия. 2008; 5: 36-41.
7. Симанова Т. В. Клинико-генетические особенности и костный метаболизм у больных муковисцидозом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009.