Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

8. Горинова Ю.В. Остеопения при хронических болезнях легких у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005.

9. Jacquot J., Delion M., Gangloff S., Braux J., Velard F. Bone disease in cystic fibrosis: new pathogenic insights opening novel therapies. Osteoporos Int. 2016; 27(4):1401-12.

10. Le Henaff C., Mansouri R., Modrowski D., Zarka M., Geoffroy V., Marty C., Tarantino N., Laplantine E., Marie P.J. Increased NF-κB Activity and Decreased Wnt/β-Catenin Signaling Mediate Reduced Osteoblast Differentiation and Function in ΔF508 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Mice. J. Biol. Chem. 2015;290(29):18009-17.

11. Delion M., Braux J., Jourdain M.L., Guillaume C., Bour C., Gangloff S., Pimpec-Barthes F.L., Sermet-Gaudelus I., Jacquot J., Velard F. Overexpression of RANKL in osteoblasts: a possible mechanism of susceptibility to bone disease in cystic fibrosis. J. Pathol. 2016; 240(1):50-60.

12. Gore A.P., Kwon S.H., Stenbit A.E. A roadmap to the brittle bones of cystic fibrosis. J. Osteoporos. 2010; 2011:926045.

13. King S.J., Topliss D.J., Kotsimbos T., Nyulasi I.B., Bailey M., Ebeling P.R., Wilson J.W. Reduced bone density in cystic fibrosis: ∆F508 mutation is an independent risk factor. Eur Respir J. 2005; 25 (1): 54-61.

14. Ward L.M., Konji V.N., Ma J. The management of osteoporosis in children. Osteoporos Int. 2016; 27(7):2147-79.

15. Gordon C.M., Leonard M.B., Zemel B.S.; International Society for Clinical Densitometry. 2013 Pediatric Position Development Conference: executive summary and reflections. J. Clin. Densitom. 2014; 17 (2): 219-24.

16. Скрипникова И.А., Щелягина Л.А., Новиков В.Е., Косматова О.В., Абирова А.С. Возможности костной рентгеновской денситометрии в клинической практике: Методические рекомендации. 2-е изд., доп. М., 2015.

17. Sermet-Gaudelus I., Bianchi M.L., Garabédian M., Aris R.M., Morton A., Hardin D.S., Elkin S.L., Compston J.E., Conway S.P., Castanet M., Wolfe S., Haworth C.S. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 Suppl. 2: S16-23.

18. Остеопороз: Руководство для врачей. Под ред. О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.

19. 2015 ISCD Oficial Positions – Adult: http://www.iscd.org/oficial-positions/2015-iscd-oficial-posi-tions-adult/ (дата обращения: 27.12.2016).

20. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. Издание 2-е, дополненное. Под ред. О.М. Лесняк. Ярославль: ИПК «Литера», 2016.

21. Lee J., Vasikaran S. Current recommendations for laboratory testing and use of bone turnover markers in management of osteoporosis. Ann. Lab. Med. 2012; 32 (2):105-12.

22. Tangpricha V., Kelly A., Stephenson A., Maguiness K., Enders J., Robinson K.A., Marshall B.C., Borowitz D. Cystic Fibrosis Foundation Vitamin D Evidence-Based Review Committee. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(4):1082-93.

23. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция среди взрослого населения и у пациентов с остеопорозом. Под ред. О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.

24. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08, 2008.

25. EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies. Scientific opinion on dietary reference values for calcium. EFSA J. 2015;13(5): 4101e83. Doi:10.2903/j.efsa.2015.4101.

26. Conwell L.S., Chang A.B. Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 Mar 14;(3):CD002010.

27. Siwamogsatham O., Stephens K., Tangpricha V. Evaluation of teriparatide for treatment of osteoporosis in four patients with cystic fibrosis: a case series. Case Rep. Endocrinol. 2014: 893589.

28. Lekamwasam S., Adachi J.D., Agnusdei D., Bilezikian J., Boonen S., Borgström F., Cooper C., Diez Perez A., Eastell R., Hofbauer L.C., Kanis J.A., Langdahl B.L., Lesnyak O., Lorenc R., McCloskey E., Messina O.D., Napoli N., Obermayer-Pietsch B., Ralston S.H., Sambrook P.N., Silverman S., Sosa M., Stepan J., Suppan G., Wahl D.A., Compston J.E.; Joint IOF-ECTS GIO Guidelines Working Group. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. 2012; 23(9): 2257-76.

29. Лесняк О.М., Баранова И.А., Торопцова Н.В. Клинические рекомендации «Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше». Ярославль: ИПК «Литера», 2014.

30. Watts N.B., Adler R.A., Bilezikian J.P., Drake M.T., Eastell R., Orwoll E.S., Finkelstein J.S.; Endocrine Society. Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 Jun; 97(6): 1802-22. Doi: 10.1210/jc. 2011-3045.

31. Whyte M.P., McAlister W.H., Novack D.V., Clements K.L., Schoenecker P.L., Wenkert D. Bisphosphonate-induced osteopetrosis: novel bone modelling defects, metaphyseal osteopenia, and osteosclerosis fractures after drug exposure ceases. J. Bone Miner Res. 2008;23:1698–707.

32. Ward L., Tricco A.C., Phuong P., Cranney A., Barrowman N., Gaboury I., Rauch F., Tugwell P., Moher D. Biphosphonate therapy for children and adolescents with secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; CD005324. Поступила 26.12.2016.

33. Rosenblatt R.L. Lung transplantation in cystic fibrosis. Respir Сare. 2009, 54 (6): 777-87.

6.2. Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) – заболевание обмена веществ различной этиологии, которое характеризуется хронической гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов одновременно. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [1, 2].

6.2.1. Распространенность и характеристика

С улучшением терапевтических возможностей растет продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом – медиана 39,5 года за период 2003-2012 гг. В связи с этим диагностируются новые состояния, такие как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (МЗСД). Распространенность МЗСД варьируется в зависимости от использующегося скринига и диагностических критериев [1]. Более 50% пациентов старше 30 лет имеют МЗСД [6]. Медиана дебюта диабета – 18-21 год, распространенность МЗСД у детей младше 10 лет низкая, за каждые последующие 5 лет жизни риск развития МЗСД увеличивается на 5% [3]. Согласно Российскому регистру пациентов с муковисцидозом, частота МЗСД составляет 20,9%, нарушений углеводного обмена – 45%. По данным США, нормальную толерантность к углеводам имеют 50% детей и 25% взрослых [3]. Частота диабета, по данным Европейского регистра 2000 г., возрастает от 5% у детей 10-14 лет до 12,6% у подростков 15-19 лет. Частота МЗСД выше среди женщин и пациентов с мутациями I-III классов на фоне экзокринной недостаточности поджелудочной железы [3]. Средняя продолжительность жизни пациентов с МЗСД ниже по сравнению с пациентами без диабета, медиана выживаемости у пациентов с МЗСД – 24 года по сравнению с 32 годами у пациентов с муковисцидозом, но без диабета. Сахарный диабет увеличивает риск смерти пациентов с муковисцидозом в период ожидания трансплантации легких [5]. За 2-4 года до манифестации диабета ухудшаются показатели нутритивного статуса, дыхательной функции [6].

МЗСД признан ВОЗ как отдельная нозология. В этиологической классификации сахарного диабета (ISPAD, 2009) сахарный диабет при МВ относится к 3-й группе: «III. Другие специфические типы сахарного диабета. С. Болезни экзокринной части поджелудочной железы».

МЗСД имеет черты как СД 1-го типа, так и СД 2-го типа, но определенно отличается от них, что обусловливает уникальный подход к диагностике и лечению заболевания [1] (Табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика различных типов диабета

6.2.2. Патофизиология сахарного диабета, обусловленного муковисцидозом

МЗСД чаще возникает у пациентов с МВ с тяжелыми мутациями (I-III классы) и у лиц женского пола. По данным Европейского регистра, у 20% пациентов с мутациями I-III классов развился МЗСД и только у 1,5% – с мутациями IV и V классов. Нет тесной связи между развитием МЗСД и семейным анамнезом в отношении сахарного диабета 1-го типа (СД 1-го типа). Антитела, встречающиеся в дебюте СД 1-го типа, выявляются и у некоторых пациентов с МЗСД, в их образовании может играть роль бактериальная иммунизация. Не установлена ассоциация со II классом НLA (главный комплекс гистосовместимости). Известно, что группа генов НLA предрасполагает к развитию СД 1-го типа. Отложения амилоида в β-клетках, характерные для СД 2-го типа, были найдены у 17% пациентов с муковисцидозом и НТГ и у 69% с МЗСД. Непонятно, способствует ли амилоид разрушению β-клеток, или является маркером заболевания [3].

Ключевая особенность МЗСД – дефицит инсулина с переменной инсулинорезистентностью. Прогрессирование фиброза поджелудочной железы приводит к потере функциональной активности ее эндокринных клеток, секретирующих инсулин, глюкагон, панкреатические пептиды.

Роль инсулиновой недостаточности узучается: известно, что первичный дефект при МЗСД достаточно тяжелый, но абсолютной недостаточности инсулина нет. Уровни инсулина и С-пептида натощак в пределах нормальных величин, но отмечается задержка пиковой секреции инсулина при ОГТТ [3, 6, 8, 9]. Отсроченная секреция инсулина связана с утратой первой фазы секреции инсулина, которая выявляется даже у пациентов с нормальной глюкозотолерантностью, отмечается частичная утрата секреторной ответной реакции глюкагона [1].

Роль инсулинорезистентности изучается. Известно, что у пациентов с муковисцидозом без сахарного диабета чувствительность к инсулину очень вариабельна – может меняться от нормальной до сниженной (инфекции, терапия стероидами, тяжелый дефицит массы тела, дисфункция печени, беременность увеличивают инсулинорезистентность) [3]. У пациентов с муковисцидозом есть инсулинорезистентность, обусловленная снижением периферической утилизации глюкозы и ухудшением инсулиновой супрессии продукции глюкозы печенью [1].

6.2.3. Клиническая характеристика сахарного диабета, обусловленного муковисцидозом

МЗСД развивается постепенно, и у пациентов годами может не быть клинической симптоматики.

Симптомы, которые могут указывать на наличие МЗСД:

• Полиурия или полидипсия

• Невозможность увеличения или поддержания определенной массы тела, несмотря на увеличение питания

• Нарушение роста

• Задержка пубертата

• Необъяснимое ухудшение легочной функции

Диабетический кетоацидоз встречается редко, преимущественно вследствие сохранной секреции инсулина и нарушения секреции глюкагона. Гипергликемия часто присутствует в ситуациях с повышенной инсулинорезистентностью – при обострении легочной инфекции, терапии глюкокортикоидами, гипералиментации, при режимах иммуносупрессивной терапии после трансплантации.

Гипогликемия чаще встречается и протекает тяжелее у пациентов с заболеваниями печени. У молодых, с сохранной функцией печени чаще отмечается гипогликемия натощак. Реактивная гипогликемия может отмечаться у пациентов с муковисцидозом с нарушенной толерантностью к углеводам, в связи с чем полезно распределить прием углеводов равномерно в течение дня [1, 3, 4].

6.2.4. Выживаемость и прогноз

Средняя продолжительность жизни пациентов с МЗСД ниже по сравнению с пациентами без диабета, медиана выживаемости у пациентов с МЗСД – 24 года, по сравнению с 32 годами у пациентов с муковисцидозом, но без диабета. Сахарный диабет увеличивает риск смерти у пациентов с муковисцидозом в период ожидания трансплантации легких [5]. За 2-4 года до манифестации диабета ухудшаются показатели нутритивного статуса, дыхательной функции [6]. Ухудшение со стороны легких коррелирует со степенью исходной инсулиновой недостаточности [1]. Возможная анаболическая роль инсулина может иметь большие последствия при муковисцидозе, чем метаболические эффекты гипергликемии. Микроангиопатические осложнения редки до 10 лет длительности заболевания с гипергликемией натощак, а без гипергликемии натощак – до 14 лет [1]. Макроангиопатические осложнения при МЗСД до настоящего времени не описаны [1].

6.2.5. Диагностика

Возраст начала скрининга для выявления нарушений углеводного обмена у пациентов с муковисцидозом – 10 лет.

• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≥ 7,0 ммоль/л – критерий сахарного диабета. Но нормальные значения ГПН не могут надежно исключить МЗСД, т.к. большинство пациентов не имеют гипергликемии натощак. Согласно исследованиям, только 16% пациентов с МЗСД выявлены при помощи данного метода.

• Случайно определенное значение гликемии в течение суток ≥ 11,0 ммоль/л плюс симптомы диабета могут служить критерием диагностики диабета.

• Гликированный гемоглобин (НbА1с). В 2011 г. ВОЗ одобрила возможность использования НbА1с для диагностики сахарного диабета [2]. При муковисцидозе определение уровня НbА1с не является надежным методом диагностики сахарного диабета. Только у 16% пациентов повышен уровень НbА1с к моменту постановки диагноза МЗСД [1, 4]. Уровень НbА1с > 6,5% подозрителен на развитие сахарного диабета.

• Продолжительный мониторинг уровня гликемии с использованием приборов CGMS (Continuous Glucose Monitoring System). Данный метод используется во многих европейских центрах муковисцидоза. Может быть полезен при постановке диагноза МЗСД совместно с результатами орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) и клинической симптоматикой. Недостаток – высокая стоимость прибора для мониторинга глюкозы и расходных материалов к нему.

• ОГТТ является стандартным тестом для диагностики МЗСД во многих центрах. ОГТТ следует проводить утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Тесту должно предшествовать ночное голодание в течение 8-14 часов (можно пить воду). Последний вечерний прием пищи должен содержать 30-50 г углеводов. После забора крови натощак испытуемый должен не более чем за 5 мин выпить 75 г безводной глюкозы или 82,5 г моногидрата глюкозы, растворенных в 250-300 мл воды. Для детей нагрузка составляет 1,75 г безводной глюкозы на 1 кг массы тела, но не более 75 г. В процессе теста не разрешается курение. Через 2 часа осуществляется повторный забор крови. Для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов определение концентрации глюкозы проводится сразу после взятия крови, или кровь должна быть центрифугирована сразу после взятия, или храниться при температуре 0-4 °С, или быть взята в пробирку с консервантом (флуорид натрия) [2]. ОГТТ не проводится: на фоне острого заболевания, на фоне кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, бета-адреноблокаторы и др.).

Вследствие нарушения первой фазы секреции инсулина (сдвиг секреции на 60-90 минут) при муковисцидозе характерно повышение глюкозы плазмы в нестандартных точках ОГТТ. Повышение глюкозы плазмы через 1 час после нагрузки глюкозой (ГП1) коррелирует с ухудшением показателей ИМТ и ОФВ1, повышение ГП1 можно рассматривать как ранний маркер нарушений углеводного обмена при муковисцидозе [8, 9].

6.2.6. Диагностические критерии МЗСД [1, 2, 4, 6]

Модифицированные критерии диагностики были разработаны Комитетом по сахарному диабету при муковисцидозе Северной Америки в 1998 г. при описании МЗСД с или без гипергликемии натощак (уровень глюкозы плазмы натощак). На основании предположения о том, что прогноз при муковисцидозе может различаться между двумя этими группами, выявлена взаимосвязь между показателями ИМТ, ОФВ1 и значением глюкозы плазмы через 2 часа в ходе ОГТТ, а также взаимосвязь между гипергликемией натощак и микрососудистыми осложнениями [4, 6]. Самые ранние изменения варьируются: за периодической постпрандиальной гипергликемией следует нарушенная толерантность к глюкозе, далее диабет без гипергликемии натощак переходит в диабет с тощаковой гипергликемией. Диагноз ненарушенной глюкозотолерантности в пероральном глюкозотолерантном тесте не исключает аномальных постпрандиальных уровней глюкозы крови в домашних условиях (когда употребляется гораздо больше 75 граммов углеводов).

Диагностические критерии

Различают следующие виды нарушений углеводного обмена:

Нормальная толерантность к глюкозе: натощак менее 5,6 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л.

Нарушенная толерантность к глюкозе: натощак < 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥ 7,8 ммоль/л, но < 11,1 ммоль/л.

Нарушение гликемии натощак: натощак > 5,6 ммоль/л, но менее 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л.

а. МЗСД без гипергликемии натощак: глюкоза плазмы натощак < 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥ 11,1 ммоль/л.

б. МЗСД с гипергликемией натощак: глюкоза плазмы натощак > 7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥ 11,1 ммоль/л.

Таблица 2. Варианты наблюдения пациента в зависимости от результатов ОГТТ [3]

Оценку гликемического статуса в промежутках между обязательными ежегодными скринингами следует проводить в следующих ситуациях [3, 5]:

• Всем больным после 10 лет

• Полиурия или полидипсия

• Невозможность увеличения или поддержания определенной массы тела, несмотря на увеличение питания

• Нарушение роста

• Задержка пубертата

• Необъяснимое ухудшение легочной функции

• Обострение хронического инфекционно-воспалительного процесса в легких

• Во время терапии глюкокортикоидами

• Перед трансплантацией и оперативным лечением

• Планирование беременности и сама беременность

• Перед началом зондового питания

• На фоне ночной гипералиментации (зондовое питание) – в начале, середине и конце процесса введения смеси

6.2.7. Клинико-лабораторные особенности сахарного диабета при муковисцидозе

Средний возраст диагностики МЗСД приходится на 18-24 года, хотя он может возникнуть в любом возрасте, в молодом возрасте чаще у девочек [10, 11]. Практически нет у больных до 10 лет. МЗСД развивается незаметно и может быть бессимптомным в течение многих лет. Диагноз устанавливается тогда, когда выявляются классические симптомы СД: полиурия, полидипсия и снижение веса при выраженном повышении уровня концентрации глюкозы в плазме крови [3, 12]. Однако часто классические симптомы не выражены и нивелируются другими симптомами заболевания. Больные МВ редко дают картину кетоацидоза. Установить диагноз диабета или нарушения ОГТТ при МВ довольно сложно из-за индивидуальной вариабельности толерантности к глюкозе, зависящей от состояния больного, характера хронического воспалительного процесса, использования гипералиментации, стероидов и из-за других факторов. В связи с этим ведется активный поиск пациентов с диабетом в группах риска, указанных выше. МЗСД часто дебютирует в ситуациях, когда чувствительность к инсулину снижается, маскируя лежащий в основе дефект β-клеток [13], например на фоне острой легочной инфекции, при хронических тяжелых заболеваниях легких, глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии после трансплантации, при нутритивной поддержке с высоким содержанием углеводов при оральной, внутривенной или чрескожной гастростомии. Гликемия может нормализоваться после окончания курса антибактериальной и противовоспалительной терапии, вне обострения. Характерно отсутствие артериальной гипертензии и микроангиопатий, или они наблюдаются редко. Часто регистрируется на фоне цирроза с портальной гипертензией и гиперспленизмом.

Лабораторные особенности МЗСД:

• Нет кетоацидоза

• Снижение белка

• Отсутствие гиперлипидемии

• HbA1с может ограниченно использоваться для оценки нарушения метаболизма глюкозы (повышен у 16%). Диагностическим является уровень HbA1с более 6,5%

• Увеличение количества эритроцитов

• Снижение количества тромбоцитов и факторов свертывания

6.2.8. Лечение МЗСД

Диета при муковисцидозе гиперкалорийная, с увеличенной квотой жира в рационе, что противоречит диетологическим рекомендациям при сахарном диабете (Табл. 3). Но вопрос решается в пользу основного заболевания – муковисцидоза.

Таблица 3. Различия в терапии СД 1-го и 2-го типов и МЗСД [1, 12, 13, 14]

Инсулинотерапия является единственным рекомендованным методом терапии МЗСД. Выбор режима инсулинотерапии зависит от индивидуальных потребностей и клинической картины (Табл. 4). Инсулин ультракороткого действия обеспечивает постпрандиальные эпизоды гликемии. Базальный инсулин длительного действия назначается при стойкой гипергликемии натощак, обладает анаболическим действием (Табл. 5).

Таблица 4. Общие принципы инсулинотерапии при МЗСД [1]

Схема инсулинотерапии подбирается индивидуально. Не существует единых правил для возмещения суточной потребности в инсулине в различные возрастные периоды с учетом диеты с повышенной калорийностью при МВ. Соотношение дневной и ночной дозы инсулина, а также инсулина короткого и средней продолжительности действия подбирается эндокринологами индивидуально. В клинической практике врачи ориентируются при подборе дозы на показатели гликемии, отсутствие гипогликемий. Обострение хронического заболевания легких, присоединение интеркуррентного заболевания, назначение глюкокортикоидов, энтеральное питание, лихорадка приводят временно к увеличению потребности в инсулине. Следует помнить, что для пациента адекватна та доза, когда показатели гликемии удовлетворяют требованиям к компенсации диабета. В настоящее время окончательных результатов относительно преимуществ инсулинотерапии МВ для детей и подростков с нарушенной толерантностью к глюкозе нет [10].

При ночном зондовом питании можно использовать однократную инъекцию инсулина Хумулин НПХ, Хумулин Регуляр или Детемир перед началом введения смеси. Сахар крови должен контролироваться в середине и в конце зондового кормления. Доза – 0,15-0,25 ЕД/кг.

Таблица 5. Фармакокинетическая характеристика различных видов инсулина

Пероральные сахароснижающие препараты – в настоящее время не рекомендованы при МЗСД [1, 3, 4]. Рассматривается возможность применения препаратов сульфонилмочевины у пациентов с техническими сложностями относительно инъекций инсулина, но есть опасность развития гипогликемии. Побочные эффекты метформина со стороны ЖКТ не приемлемы у пациентов с муковисцидозом. Замедление опорожнения желудка при терапии инкретинами ограничивает их применение у пациентов с муковисцидозом [1].