Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

N-ацетилцистеин применяют в клинической практике для снижения вязкости бронхиального и назального секретов. Действие ацетилцистеина связано со способностью его сульфгидрильных групп разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи.

Фармакокинетика препарата зависит от пути введения. При ингаляционном введении он способствует снижению вязкости секрета, при приеме внутрь эффект может быть незначительным из-за низкой биодоступности препарата. Несмотря на длительную практику применения ацетилцистеина, существуют предположения о его недостаточной эффективности, особенно при длительном применении, поскольку действие ацетилцистеина приводит к выборочной деполимеризации муцина и не затрагивает структуры ДНК и F-актина [1, 27, 28]. Однако в последние годы применение препарата в качестве муколитического средства ограничено ввиду высокого риска развития нежелательных явлений и не рекомендуется за рубежом в качестве ингаляционной терапии при МВ [29].

Амброксол активирует движение ресничек эпителия, восстанавливает мукоцилиарный транспорт, стимулирует образование бронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения структуры мукополисахаридов. Стимулирует продукцию сурфактанта, повышая интенсивность его синтеза, секреции и затормаживая его распад, что препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. У Амброксола имеются противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Следует учитывать, что заметный клинический эффект при пероральном применении Амброксола наблюдается не ранее чем через 4–6 сут применения [33]. У больных МВ препарат используют как муколитическое средство и в качестве стимулятора синтеза сурфактанта [1, 2]. Контролируемых исследований эффективности Амброксола у больных МВ не опубликовано, в связи с чем он не рекомендован за рубежом при МВ [29].

Соответствие использования ингаляционной терапии при муковисцидозе критериям доказательной медицины

В многочисленных исследованиях было показано, что наибольший муколитический эффект отмечается при лечении дорназой альфа (А). В последние годы также была продемонстрирована высокая достоверность эффективности и безопасности использования маннитола и гипертонического раствора натрия хлорида (В). Зафиксирован бронхолитический эффект применения β-адреномиметиков на фоне обструкции при МВ (В). Для других муколитиков рекомендации с высоким уровнем доказательности отсутствуют [29].

Способы ингаляционной терапии

В настоящее время обсуждается возможность совместного введения препаратов при проведении ингаляций, что сократит время процедуры и увеличит комплаентность больных [34, 36]. Идея крайне заманчивая, однако использовать в клинической практике эти рекомендации рано, т.к. исследований in vivo по большинству препаратов не проводилось.

При назначении ингаляционных препаратов следует уделять внимание выбору средств доставки аэрозоля и технике проведения ингаляций, при этом необходимо учитывать вероятные побочные эффекты при применении тех или иных устройств (Табл. 1).

Таблица 1. Вероятные побочные эффекты при проведении ингаляционной терапии

Примечание. ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор, ДПИ – дозированный порошковый ингалятор, НИ – небулайзерный ингалятор

Наиболее распространены дозированные аэрозольные ингаляторы, дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. В зависимости от возраста пациента могут быть использованы различные способы ингаляционной терапии, улучшающие доставку препарата в легкие. Проблема синхронизации вдоха с моментом поступления лекарственного препарата – одна из самых важных при использовании дозированных аэрозольных ингаляторов. Не все дети бывают в состоянии правильно освоить этот дыхательный маневр, поэтому для оптимизации осаждения медикамента применяют распределяющее устройство – спейсер [35].

Спейсер – это специальная камера, которая служит промежуточным резервуаром для аэрозоля лекарства и облегчает применение ингаляторов. При этом лекарство из баллончика ингалятора сначала поступает в спейсер, а затем уже вдыхается пациентом. Спейсер может использоваться с маской или мундштуком.

К современным способам доставки лекарственных средств относится небулайзер, преобразующий жидкую форму медикамента (раствор, суспензия) в аэрозоль с помощью сжатого воздуха, подаваемого компрессором или пьезоэлементом [36]. При небулизации образуются частицы аэрозоля, содержащие молекулы медикамента. Важную роль в процессе ингаляции играют частицы менее 5 мкм, т.н. респирабельная фракция аэрозоля, которая осаждается в мелких бронхах и бронхиолах. У большинства небулайзеров респирабельная фракция составляет не менее 60% от произведенного аэрозоля [37, 38]. Для небулайзерной ингаляционной терапии допускается использование микстур медикаментов с учетом физико-химических свойств, совместимости препаратов и соответствующих рекомендаций производителей.

К основным преимуществам небулайзерных ингаляций можно отнести:

• дополнительное увлажнение слизистой оболочки дыхательных путей;

• возможность смешивать лекарственные препараты;

• простоту проведения процедуры – нет необходимости в координации дыхания;

• возможность комбинировать ингаляцию с физиотерапией.

Одним из важных факторов для достижения оптимальной периферической депозиции аэрозоля лекарственного средства при небулайзерной терапии и уменьшения его осаждения в ротоглотке является снижение скорости инспираторного потока. Этого можно достичь путем применения небулайзеров с опцией контроля мощности вдоха, ограничивающей мощность вдоха пациента до уровня не более 30 л/мин [39].

Применение низкопоточных компрессоров (6 л/мин) с небулайзерами с регулируемой подачей аэрозоля способствует снижению потерь препарата – рассеивания в окружающей среде – и повышает эффективность терапии.

Небулайзерная ингаляция может проводиться в постоянном или интервальном режиме с использованием прерывателя воздушного потока. Это не только позволяет исключить потери медикамента, но и дает возможность сочетать ингаляцию с приемами кинезитерапии или устройством осцилляторного положительного сопротивления на выдохе (флаттером).

Существуют небулайзерные устройства с повышенной до 90% долей респирабельной фракции, предназначенные для пациентов с малым объемом дыхательных путей. В некоторых случаях требуется доставка аэрозоля в верхние отделы респираторного тракта. При этом применяют распылители, в основном продуцирующие крупнодисперсный аэрозоль с размером частиц 8–12 мкм. Можно использовать специальный прибор с пульсирующей подачей аэрозоля для доставки медикамента в придаточные пазухи носа [25, 40, 41].

Небулайзерная терапия может проводиться как в стационаре, так и в домашних условиях (после обучения пациентов или их родителей) и является предпочтительным методом ингаляционной терапии для детей раннего возраста. Одновременно с небулайзерной ингаляцией в целях улучшения мобилизации бронхиального секрета можно использовать устройство для создания положительного давления на выдохе (PEP – positive expiratory pressure) [1].

При применении различных приборов для доставки аэрозоля вопросы очистки и гигиены таких устройств имеют первостепенное значение для профилактики их контаминации и повторного инфицирования [41, 42]. Устройства для аэрозольтерапии необходимо после каждого использования подвергать очистке, дезинфекции, стерилизации и просушиванию в соответствии с указаниями производителя медицинских изделий.

Литература

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М, 2014.

2. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Толстова В.Д., Радионович А.М., Богданова Т.А. Особенности бронхообструктивного синдрома при муковисцидозе – этиопатогенез и терапия. Русский медицинский журнал. 2007; 15 (4): 247–52.

3. Travis J. Structure, function, and control of neutrophil proteinases. Am. J. Med. 1988; 84: 37–41.

4. Clinical guidelines for the care of children with cystic fibrosis. 2011. www.rbht. nhs.uk/ childrencf (дата обращения: 10.06.14).

5. Воронкова А.Ю., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. Комплексное лечение муковисцидоза у детей раннего возраста: клиническое значение дорназы альфа: Сборник статей и тезисов VIII Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2007. С. 51–6.

6. Verhaeghe C., Delbecque K., de Leval L., Oury C., Bours V. Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus. J. Cyst. Fibrosis. 2007; 6 (4): 304–8.

7. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа (Пульмозим) в лечении детей, больных муковисцидозом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004.

8. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. XV. М.: Эхо, 2013: 230–40.

9. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda (MD): GINA, 2010.

10. Cates C.J., Lasserson T.J., Jaeschke R. Cates, Christopher J. (ed.). Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochr. Database Syst. Rev. 2009; 3: CD006922. DOI: 10.1002/14651858.CD006922.pub2. PMID 19588410.

11. Food and Drug Administration (2010) FDA drug safety communication: New safety requirement for long-acting inhaled asthma medications called long-acting beta-agonists (LABAs). Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ ucm200776.htm (дата обращения – 12.05.2013).

12. Намазова Л.С., Огородова Л.М. Клинические рекомендации «Педиатрия. Бронхиальная астма». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

13. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Бронхолитическая терапия обструктивного синдрома при заболеваниях органов дыхания у детей. Consilium Мedicum. 2011; 3: 29–34.

14. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008.

15. Global Atlas of Asthma Published by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology 2013. Available from: http:// www.eaaci.org (дата обращения – 12.05.2013).

16. Namazova-Baranova L.S., Ogorodova L.M., Tomilova A.Y., Deyev I.A., Alekseyev A.A., Vishneva E.A., Gromov I.A., Evdokimova T.A., Kamaltynova E.M., Kolomeyets I.L., Torshkhoyeva R.M. Prevalence of asthma like symptoms and diagnosed asthma in the adolescent population. Pediatric Pharmacology. 2009; 6 (3): 59–65.

17. Papadopoulos N.G., Arakawa H., Carlsen K.H., Custovic A., Gern J. et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy. 2012; 67: 976–97.

18. Волков И.К. Возможности использования дорназы альфа (Пульмозим) в детской пульмонологии. Пульмонология. 2004; 4: 113–7.

19. Fuchs H.J., Borowitz D.S., Christiansen D.H., Morris E.M., Nash M.L., Ramsey B.W. et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 637–42.

20. McCoy K., Hamilton S., Johnson C. Effects of 12-week administration of dornasealfa in patients with advanced cystic fibrosis lung disease. Chest. 1996; 110: 889–95.

21. McKenzie S.G., Chowdhury S., Strandvik B., Hodson M.E. Dornase alfa is well tolerated: data from the epidemiologic registry of cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2007; 42 (10): 928–37.

22. Jones A.P., Wallis C.E. Recombinant human deoxyribonuclease for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17; (3): CD001127. Doi: 10.1002/14651858.CD001127.pub2. http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20238314

23. Dentice R., Elkins M. Timing of dornase alfa inhalation for cystic fibrosis. Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Published Online: 11 MAY 2011, Assessed as up-to-date: 31 MAR 2011, Doi: 10.1002/14651858.CD007923.pub2

24. Симонова О.И., Лукина О.Ф. Дорназа альфа в России: 15 лет спустя. Эффективность препарата в базисной терапии у детей с муковисцидозом. Вопросы современной педиатрии. 2012; 11 (2): 132-8.

25. Mainz J.G., Schiller I., Ritschel C., Mentzel H.J., Riethmüller J., Koitschev A., Schneider G., Beck J.F., Wiedemann B. Sinonasal inhalation of dornase alfa in CF: A double-blind placebo-controlled cross-over pilot trial. Auris Nasus Larynx. 2011; 38 (2): 220–7.

26. Sawicki G.S., Signorovitch J.E., Zhang J., Latremouille-Viau D., von Wartburg M., Wu E.Q., Shi L. Reduced mortality in cystic fibrosis patients treated with tobramycin inhalation solution. Pediatr Pulmonol. 2012 Jan; 47 (1): 44–52.

27. Grandijean E.M., Berthet P., Ruffman R., Leuenberger P. Eficasy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published duble-blind, placebo controlled clinical trials. Clin. Ther. 2000; 22: 209–21.

28. Henkel M.O., Ratjen F. Mucolytics in cystic fibrosis. Paediatr. Respir. Rev. 2007; 8: 24–9.

29. Alan R. Smyth, Scott C. Bell, Snezana Bojcin, Mandy Bryon, Alistair Duff, Patrick Flume, Nataliya Kashirskaya, Anne Munck, Felix Ratjen, Sarah Jane Schwarzenberg, Isabelle Sermet-Gaudelus, Kevin W. Southern, Giovanni Taccetti, Gerald Ullrich, Sue Wolfe European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. Journal of Cystic Fibrosis. 2012; 13 (1): 23–42.

30. Donaldson S.H., Bennett W.D., Zeman K.L., Knowles M.R., Tarran R., Boucher R.C. Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 241–50.

31. Wark P.A., McDonald V., Jones A.P. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochr. Database Syst. Rev. 2005 (3): CD001506. Doi: 10.1002/14651858.

32. Bilton D., Robinson P., Cooper P., Gallagher C.G., Kolbe J., Fox H., Jaques A, Chariton B. Inhaled dry powder mannitol in cysticfibrosis: an eficacy and safety study. Eur. Respir. J. 2011; 38: 1071–80.

33. Schulz M., Haemmerlein A., Hinkel U., Weis G., Gillissen A. Safety and usage pattern of an over-the-counter ambroxol cough syrup: a community pharmacy-based cohort study. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 44: 409–21.

34. Kamin W., Erdnuess F., Kraemer I. Review. Inhalation solutions-Which ones may be mixed? Physico-chemical compatibility of drug solutions in nebulizers – update 2013. J. Cyst. Fibrosis. 2014; 13: 243–50.

35. Wildhaber J.H., Devadason S.G., Hayden M.J., James R., Dufty A.P., Fox R.A., Summers Q.A. Effects of electrostatic charge, flow delay and multiple actuations on the in vitro delivery of salbutamol from different small volume spacers for infants. Thorax. 1996; 51: 985–8.

36. Walz-Jung H., Kamin W., Krämer I. No differences? Aerosol characteristics of 9 jet nebulizers tested in vitro. ERS congress. Munchen. 2014. Poster No 3570.

37. Pitance L., Reychler G., Leal T., Liistro G., Monthatu J. et al. Aerosol delivery to the lung is more eficient using an extension with a standart jet nebulizer than an open-vent jet nabuliser. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2013; 26: 208–14.

38. Brand P., Meyer T., Haeussermann S., Schulte M., Scheuch G., Bernhard T., Sommerauer B., Weber N., Griese M. Optimum peripheral drug deposition in patients with cystic fibrosis. J. Aerosol. Med. 2005; 18 (1): 45–54.

39. Мещеряков В.В., Титова Е.Л., Сафонова Т.В., Блохина О.П. Эффективность ингаляционных бронхолитиков в зависимости от режима небулизации при бронхиальной астме у детей. Педиатрическая фармакология. 2003; 1 (4): 69, 70.

40. Ушакова С.Г, Белавина П.И., Симонова О.И., Карнеева О.В. Новый метод консервативной терапии хронического риносинусита у детей с муковисцидозом. Вопросы современной педиатрии. 2010; 5 (9): 72–5.

41. Zimakoff J., Yoiby N., Rosendal K., Guilbert J.P. Epidimiology of pseudomonas aeruginosae infection and the role of contamination of the environment in a cystic fibrosis clinic. J. Hosp. Infect. 1983; 4: 31–40.

42. Титова Е.Л., Мещеряков В.В., Закирова З.Г. Дезинфекция небулайзеров при ингаляционной терапии. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения: Сб. науч. тр. Вып. 3. М., 2003. С. 92–3.

43. Kunz L.I., van Rensen E.L., Sterk P.J. Inhaled hyaluronic acid against exercise-induced bronchoconstrinction in asthma. Pulm. Pharmacol. Ther. 2006; 19: 286–91.

44. Cantor J.O., Shteyngart B., Cerreta J.M., Liu M., Armand G., Turino G.M. The effect of hyaluronan on elastic fiber injury in vitro and elastase-induced airspace enlargement in vivo. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000; 225: 65–71.

45. Cantor J.O., Turino G.M. Can exogenously administered hyaluronan improve respiratory function in patients with pulmonary emphysema? Chest. 2004; 125: 288–92.

46. Scuri M., Abraham W.M. Hyaluronan blocks human neutrophil elastase (HNE)-induced airway responses in sheep. Pulm. Pharmacol. Ther. 2003;.16: 335–40.

47. Buonpensiero P., De Gregorio F., Sepe A., Di Pasqua A., Ferri P., Siano M., et al. Hyaluronic acid improves «pleasantness» and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Adv. Ther. 2010; 27: 870–8.

48. Ros M., Casciaro R., Lucca F., Troiani P., Salonini E., Favilli F., Quattrucci S., Sher D., Assael B.M. Hyaluronic Acid improves the tolerability of hypertonic saline in the chronic treatment of cystic fibrosis patients: a multicenter, randomized, controlled clinical trial. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2014; 27 (2): 133–7.

5.2. Антибактериальная терапия

Больные муковисцидозом (МВ) представляют собой одну из самых тяжелых категорий пульмонологических больных, и корректная антибактериальная терапия (АБТ) респираторной инфекции при МВ определяет прогноз заболевания [1–3]. Известно, что больные МВ в подавляющем большинстве являются носителями таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, мукоидных и немукоидных форм Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia complex [4, 5].

Показано, что в первые годы жизни у больных МВ доминируют Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, а затем основным возбудителем становится Pseudomonas aeruginosa [6]. Было отмечено, что пневмококковая инфекция у людей с МВ встречается редко, но значительная доля этой категории больных не имеет адекватной защиты, и лечение должно проводиться с учетом клинического течения заболевания [7]. При пневмококковой пневмонии у больных МВ ухудшается состояние за счет снижения функции легких.

Установлено, что в 2/3 случаев хроническая инфекция вызвана не одним возбудителем, а ассоциацией микроорганизмов, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя и более видами микрооганизмов [1, 3, 4, 8–10]. Pseudomonas aeruginosa на сегодняшний день является ведущим патогеном, определяющим прогрессирующее течение хронической бронхолегочной инфекции, поражение легких, прогноз заболевания. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia complex, Nontuberculous mycobacteria и неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов Stenotrophomonas maltophilia, Аchromobacter (Alcaligenes) spp., Аspergillus spp. В настоящее время показано, что продолжительность жизни у больных МВ зависит от этиологии хронической легочной инфекции [11–14]. АБТ может задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей, замедлить темп прогрессирования легочных расстройств. В течение последних десятилетий было разработано множество различных терапевтических подходов, включая методы оптимизированной антибиотикотерапии, которые оказали существенное влияние на прогноз заболевания.

1. Особенности АБТ при МВ

1. При проведении АБТ следует ориентироваться на чувствительность выделенного микроорганизма или ассоциации к антибиотикам. Антибактериальные средства против известного возбудителя (Pseudomonas aeruginosa, MRSA, Burkholderia cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia и др.) следует назначать с учетом известной чувствительности или положительного эффекта при терапии предшествующего обострения легочной инфекции. Обнаружение in vitro резистентности к антибактериальным препаратам не является основанием для изменения лечения у пациентов в случае, если получен ответ на проводимую терапию.

2. Следует назначать максимальные возрастные дозы препаратов или дозы, рекомендуемые для больных МВ. Применение высоких доз антибиотиков связано с особенностями фармакокинетики антибиотиков при МВ (п. 2).

3. При обострении легочной инфекции предпочтительно использовать внутривенный путь доставки препарата. Внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях.

4. Одновременное назначение препаратов для ингаляционного и внутривенного путей введения одной фармакологической группы не рекомендуется. Возможно назначение ингаляционной и внутривенной АБТ одновременно по решению консилиума специалистов и с учетом фармакологической группы препаратов.

5. Для базисной терапии хронического микробно-воспалительного заболевания легких используется ингаляционная АБТ. Профилактическое применение ингаляционных антибиотиков рекомендуется после окончания курса внутривенной терапии.

6. АБТ необходимо сочетать с активной кинезитерапией.

7. Длительность антибиотикотерапии определяется на основании ликвидации клинических, лабораторных, рентгенологических и функциональных признаков обострения бронхолегочного процесса. Курс лечения составляет в среднем 14–21 день и более.

2. Фармакокинетика антибиотиков и особенности их проникновения в респираторный секрет при МВ

В большинстве случаев антибиотики проникают в бронхиальный секрет из крови путем диффузии по градиенту концентрации. Аминогликозиды (АМГ) плохо диффундируют в просвет бронхов через липидные мембраны, а для достижения терапевтического эффекта при их внутривенном введении необходимо применять высокие дозы [15, 16]. С целью минимизировать токсическое действие АМГ необходимо проводить мониторинг их концентрации в сыворотке крови. Фармакокинетические параметры при применении АМГ имеют значительные колебания у разных больных и зависят от применяемых лабораторных методик. Дозировка АМГ на основании математических моделей в большинстве медицинских центров РФ недоступна. Тобрамицин проникает в бронхиальный секрет лучше других АМГ, но для достижения терапевтической концентрации его в очаге воспаления при внутривенном введении также необходимо применять высокие дозы. АМГ обладают концентрация-зависимым типом антимикробной активности. Антибиотики этой группы обладают также длительным (до 3–4 ч) постантибиотическим эффектом. Основным фармакодинамическим параметром, определяющим эффективность антибиотиков этого типа, является соотношение между максимальной концентрацией антибиотика (МК) и минимальной подавляющей концентрацией (МПК) для микроба. Именно эта особенность АМГ послужила основанием в последние годы для изменения режима их дозирования – перехода с трехкратного на одноразовое введение всей суточной дозы в виде 30–60-минутной инфузии. При этом было показано, что более высокий показатель (>10) МК/МПК является достоверным предиктором благоприятного клинического и бактериологического эффекта. При традиционном дробном введении АМГ необходимые концентрации не достигаются [17]. АМГ применяются в качестве длительной базисной ингаляционной терапии (уровень доказательности высокий, класс рекомендаций – А) [18–20].

Пенициллины и цефалоспорины плохо проникают в бронхиальный секрет, а их концентрация в мокроте составляет 3–15% от сывороточной [21]. Для достижения их ингибирующих концентраций в бронхиальном секрете на основании фармакокинетических расчетов разработаны дозировки и режимы введения основных антибиотиков, применяемых у больных МВ. При внутривенном введении антибиотиков, кроме АМГ, в рекомендуемых дозировках с учетом их широкого терапевтического индекса проведение фармакокинетического мониторинга необязательно.

При таблетированном применении ципрофлоксацина его концентрация в бронхиальном секрете достигает 46–90% от содержания в крови [22]. Возможно внутривенное и оральное применение фторхинолонов. С учетом их высокой биодоступности прием препаратов через рот предпочтителен. Внутривенное применение дорого и менее удобно для больного.

Колистин широко применяется для ингаляционной терапии при первом высеве и при хронической Pseudomonas aeruginosa-инфекции. Определение концентрации Колистина в бронхиальном секрете не проводится, так как действующим началом является продукт гидролиза применяемого препарата (циклический полипептид), а дозировки определены на основании изучения клинической эффективности и переносимости. Внутривенно Колистин с успехом применяется у больных с инфекцией, вызванной мультирезистентной Pseudomonas aeruginosa.

Кроме затрудненной пенетрации антибиотиков в просвет бронхов имеется проблема, связанная с наличием у больных МВ в просвете бронхов гнойных сгустков (пробок). В состав гнойных сгустков входят отрицательно заряженные гликопротеины и ДНК. Положительно заряженные молекулы АМГ, в частности тобрамицин, могут встраиваться в эти комплексы [23–25]. Для решения проблемы перед ингаляцией антибиотиков необходимо проводить эффективную муколитическую и кинезитерапию. Связывание цефтазидима гликопротеинами незначительно, а данных по ципрофлоксацину пока не получено. Преградой для проникновения к клеточной мембране Pseudomonas aeruginosa является слизистый экзополисахарид (альгинат) [26]. С этой целью, а также с противовоспалительной при данном виде инфекции используют макролиды (уровень доказательности – В).

Учитывая приведенные данные, можно сделать вывод, что достижение бактерицидных концентраций антибиотиков в просвете бронхов затруднено [27, 28].

В частности, ципрофлоксацин и тобрамицин, подавляя выработку Pseudomonas aeruginosa альгина-та, приводят к уменьшению воспаления у больных МВ за счет снижения формирования иммунных комплексов [29, 30]. Тобрамицин и гентамицин, встраиваясь в аминогруппы, связывают кислородные радикалы, тикарциллин и цефтазидим защищают α₁-антитрипсин от повреждения кислородными радикалами [31]. Неясно, насколько эти взаимодействия сопряжены с инактивацией самого антибиотика. Кроме того, субингибирующие концентрации антибиотиков могут привести к мутациям Pseudomonas aeruginosa (адаптивные мутации) с последующим формированием антибиотикорезистентных штаммов (адаптивная антибиотикорезистентность) [32].

При МВ имеются особенности в фармакокинетике АМГ β-лактамных антибиотиков, выражающиеся в увеличении объема распределения на килограмм массы тела и снижении периода полувыведения. Увеличение системного клиренса за счет ускорения метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса определяют необходимость применения высоких доз антибиотиков с более частым их введением [33–36].

В фармакокинетике ципрофлоксацина особенностей не найдено [37]. В то же время в связи с базовым дефектом при МВ отмечается снижение всасывания орально применяемых антибиотиков, в т.ч. и ципрофлоксацина [35, 38].

Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабатываются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ, на основании изучения особенностей пенетрации антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики.

3. Показания для назначения антибиотиков при МВ

АБТ назначается с профилактической целью, для первичной эрадикации возбудителя, для лечения хронической легочной инфекции, для лечения обострений легочной инфекции.

4. Профилактическое назначение антибиотиков у детей с МВ

До настоящего времени нет единого мнения о целесообразности профилактического назначения антибиотиков у больных МВ. Обсуждение данной проблемы продолжается. Идея профилактической антибиотикотерапии возникла на основании данных о более легком возникновении Pseudomonas aeruginosa-инфекции на фоне текущего бактериального или вирусного процесса. Ряд клиницистов придерживаются тактики профилактического применения антибиотиков у новорожденных и детей раннего возраста с МВ с целью уменьшить частоту развития обострений бронхолегочного процесса и замедлить его прогрессирование [18]. Применяемые схемы оральной антибиотикопрофилактики у детей первых лет жизни с МВ разработаны применительно к наиболее распространенным среди них бактериальным патогенам – Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae.

В настоящее время нет достаточных данных для решения вопроса о том, насколько эффект от профилактического применения противостафилококковых препаратов оправдывает риск развития хронической синегнойной инфекции [39]. В связи с этим в РФ профилактическое применение антибиотиков против Staphylococcus aureus не используется. При острых респираторных инфекциях у пациентов с МВ и стафилококковой инфекцией для профилактики бактериальных осложнений назначаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2–3-го поколения, азитромицин.

Если у пациента есть хроническая синегнойная инфекция, то для предотвращения ее обострения при возникновении острой респираторной инфекции рекомендуется назначать ципрофлоксацин.

5. Микробиологический статус больного

Подходы к терапии инфекции Pseudomonas aeruginosa являются наиболее разработанными. Тактика определяется микробиологическим статусом пациента. Pseudomonas aeruginosa может персистировать, элиминировать и вновь колонизировать дыхательные пути, приводить к формированию хронической инфекции, что характеризуется повторными позитивными культурами и повышением уровня специфических антисинегнойных антител.

С практической точки зрения наиболее приемлемыми являются критерии, предложенные Lee и со-авт. в 2003 г. [40], согласно которым выделено 4 группы больных в соответствии с результатами бактериологического исследования микрофлоры дыхательных путей за последние 12 месяцев:

• к больным с хронической синегнойной инфекцией отнесены пациенты, у которых Pseudomonas aeruginosa идентифицировалась более чем в 50% образцов мокроты или фарингеальных смывах в течение предшествующих 12 месяцев;

• больные с интермиттирующим высевом Pseudomonas aeruginosa в случае высева синегнойной палочки менее чем из 50% биообразцов в течение предшествующих 12 месяцев;

• пациенты, свободные от Pseudomonas aeruginosa, при отсутствии высева в течение 12-ти последних месяцев, но при наличии анамнеза ее предшествующей колонизации;

• больные, которые никогда не были инфицированы Pseudomonas aeruginosa.

В клинической практике выделяют больных с первым высевом Pseudomonas aeruginosa.