Antibiotika in der Zahnmedizin

Einsatz lokaler Antibiotika in der zahnärztlichen Chirurgie
Lena Katharina Müller, Bilal Al-Nawas
Historie

Vor weniger als 100 Jahren, am 12. Februar 1941, wurde der erste Patient weltweit mit dem Antibiotikum Penicillin behandelt¹. Knapp 20 Jahre später zog das Penicillin aufgrund seiner guten Verträglichkeit und seines Therapiespektrums als erstes lokal angewandtes Antibiotikum in die orale Chirurgie ein.

Große intraorale Knochendefekte wurden bis dato nicht primär verschlossen, da ein putrider Zerfall des Blutkoagulums im Knochenhohlraum befürchtet wurde. Ab einer Größe von 2 cm bei Knochenzysten kann es durch die Retraktion des Blutkoagulums im Hohlraum zum Abreißen von Fibrinfäden und der Ausbildung eines Randsaums kommen. Die bindegewebige Durchsetzung wird hierdurch erschwert und die Gefahr einer sekundären Wundinfektion erhöht sich². Zur Stabilisierung des Knochendefekts entwickelte Willi Schulte daher ein Verfahren, welches die Verwendung von autologem Blut, Penicillin und später auch Gelatineschwämmen beinhaltete³. Die sogenannte „Schulte-Füllung“ enthält zum Ausgleich der Koagulationshemmung zudem Thrombin, da Penicillin die Blutgerinnung verzögert^4,5.

Im Jahr 1976 wurde für den Bereich der Knochenchirurgie der Einsatz von Polymethylmethacrylat-(PMMA-)Ketten, getränkt mit dem Aminoglykosid Gentamicin, entwickelt⁶. Die Gentamicin-PMMA-Ketten geben das Antibiotikum bis zu 80 Tage lang lokal frei⁷. Durch die größere Oberfläche der Kugeln im Vergleich zu einem getränkten Schwämmchen oder Zementblock können lokale Konzentrationen bis zu 400 µg/ml erreicht werden⁸. Diese Wirkstoffkonzentrationen können deutlich höher sein als solche, die durch eine systemische Gabe von Gentamicin erreicht werden können, jedoch mit nur geringen toxischen Nebenwirkungen^7,9. Der Indikationsbereich, auch in der Kieferchirurgie, ist beispielsweise die Therapie der Osteomyelitis¹⁰. Für die Therapie der Unterkieferosteomyelitis wurden Gentamicin-PMMA-Ketten 1978 erstmalig genutzt¹¹. Die Ketten werden auch im Bereich der Orthopädie und Unfallchirurgie, beispielsweise nach der Entfernung infizierter Endoprothesen, angewendet.

Topische Antibiotika stehen nicht nur im Bereich der Knochenchirurgie, sondern seit Jahrzehnten auch zur Therapie infizierter Weichgewebe zur Verfügung – in Form von Pasten, Gelen oder Pudern. In einer Metaanalyse, welche die Reduktion von Wundinfektionen nach chirurgischen Eingriffen durch die adjuvante prophylaktische Anwendung lokaler Antibiotika untersuchte, zeigte sich durch die Anwendung im Vergleich zu keiner Behandlung lediglich eine Reduktion der Infektionsrate um 2 %¹².

Die Anwendung lokaler Antibiotika bei Weichgewebeinfektionen ist jedoch aus mehreren Gründen umstritten: Zum einen gibt es Evidenz für eine Zelltoxizität, die die Wundheilung verzögert¹³, zum anderen ist die erhöhte Gefahr einer Resistenzbildung durch die rein oberflächliche Anwendung zu beachten^14,15. Da systemische Antibiotika bei infizierten Wunden gut gewebegängig sind, wird eine kombiniert lokal-systemische Gabe aus den oben genannten Gründen nicht empfohlen.

Für die topische Anwendung von Antibiotika am Zahn kam bereits 1962 eine antibiotische Paste der Firma Lederle Pharmaceuticals auf den Markt. Das auch heutzutage noch bekannte und klinisch verwendete Ledermix (Riemser, Greifswald) enthält das Tetracyclin Demeclocyclin sowie das Kortikosteroid Triamcinolon und wird als provisorische medikamentöse Einlage bis zum Abschluss der endgültigen Behandlung bei Wurzelkanalbehandlungen verwendet.

Vor- und Nachteile der lokalen Antibiotikatherapie

Der primäre Vorteil einer lokalen Antibiotikatherapie ist das Erreichen von sehr hohen Wirkstoffkonzentrationen am Zielort. Je nach Gewebe können sie deutlich über Werten liegen, die durch eine systemische Therapie erreicht werden, und insbesondere in schlecht durchbluteten Geweben, wie Knochen oder Gelenken, sowie bei biofilmassoziierten Infektionen, beispielsweise an Oberflächen von Endoprothesen, zum Erreichen einer ausreichend hohen Konzentration notwendig sein.

Da Bakterien in Biofilmen 100- bis 1.000-fach höhere Konzentrationen an Antibiotika tolerieren können als frei schwimmende, sogenannte planktonische Bakterien¹⁶, sind zur Therapie dieser Infektionen höhere lokale Wirkstoffkonzentrationen indiziert. Es ist bekannt, dass die Struktur des Biofilms die Diffusion von polaren und geladenen Antibiotika in den Biofilm reduziert¹⁷ und so die Bakterien schützt. Die für Antibiotika angegebenen Hemmkonzentrationen (MHK) werden in vitro an planktonischen Bakterien getestet und geben nicht die Konzentrationen wieder, die für Bakterien notwendig sind, die in Biofilmen geschützt leben. Aus diesen Gründen kann die minimale biofilmeradizierende Konzentration (MBEK) bis zu 10.000-fach höher liegen, als die in der Routinediagnostik bestimmte MHK^18,19. Diese Diskrepanz erklärt das häufig beobachtete Therapieversagen bei biofilmassoziierten Erkrankungen.

Osteonekrosen, Knochensequester und Implantatoberflächen von Endoprothesen oder Osteosyntheseplatten stellen bei bakterieller Besiedlung einen Infektherd mit optimalem Milieu für bakterielles Wachstum dar, da sie durch die schlechte bzw. nicht vorhandene Durchblutung der körpereigenen Immunabwehr und der systemischen Antibiotikatherapie nur schlecht zugänglich sind^15,20. Aus diesen Gründen kann die Integration einer Kombinationstherapie aus systemischer und lokaler Antibiotikatherapie in das chirurgische Behandlungskonzept infizierter Endoprothesen oder der Osteomyelitis sinnvoll sein²¹.

Die Lokalisation einer Osteomyelitis ist bei der Therapie aufgrund des unterschiedlichen Erregerspektrums zu berücksichtigen. Während als häufigster Erreger der Osteomyelitis langer Röhrenknochen das Bakterium Staphyloccocus aureus zu nennen ist, ist das Erregerspektrum septischer Osteomyelitiden im Mund und Kieferbereich (Abb. 1) deutlich breiter und als aerob-anaerobe Mischinfektion der oralen Flora anzusehen²². Behandlungspfeiler der Therapie chronischer Osteomyelitiden der Kiefer ist die systemische Antibiose, kombiniert mit einer chirurgischen Therapie zur Beseitigung ossärer Nekrosen und Sequester²³.

Abb. 1 Osteomyelitis des Kiefers.

Die adjuvante Einlage von Gentamicin-PMMA-Ketten bringt nicht nur Vorteile, sondern auch Nachteile mit sich. Zum einen wurden Schwankungen der Gentamicinkonzentration im Wundsekret von 14 bis 215 µg/ml gemessen⁷. Diese liegen zwar noch weit über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der Erreger, dennoch ist eine verlässliche Planung der lokalen maximalen Wirkstoffkonzentration schwierig. Außerdem können Fremdkörperreaktionen durch sie ausgelöst werden und eine zweite Operation zur Entfernung der eingelegten Ketten ist notwendig^24,25. Aus diesem Grund befinden sich biologisch abbaubare Materialien wie Polymere aus Polymilchsäure oder Polyglykolsäure, Hydroxylapatit, Kalziumphosphate, Fibrinkleberimplantate und Kollagenschwämme mit Antibiotikafreigabesystemen in der Entwicklung und klinischen Testung^26,27.

Einsatz lokaler Antibiotika in der oralen Chirurgie

Im Bereich der oralen Chirurgie kann für Knochendefekte, insbesondere für größere Defekte von über 2 cm, ein hämostyptischer Kollagenschwamm verwendet werden, der das Antibiotikum Gentamicin enthält. Kollagenschwämme mit Gentamicin werden nicht nur in der Oralchirurgie verwendet, sondern kommen beispielsweise auch zur Prävention postoperativer Komplikationen nach medianer Sternotomie oder in der Wirbelsäulenchirurgie zum Einsatz.

Der Kollagenschwamm wirkt initial stabilisierend auf den Defekt, da Kollagen eine natürliche Matrix für das Wachstum von Zellen und Geweben darstellt. Native Kollagene besitzen jedoch eine geringe mechanische Stabilität und können zudem durch Kollagenasen, die von einigen oralen Bakterien produziert werden²⁸, aufgelöst werden. Im Vergleich zu PMMA-Ketten ist Kollagen vollständig biologisch abbaubar.

Auch in Bezug auf die Freisetzungskinetik des Gentamicins unterscheiden sich Kollagenschwämme von PMMA-Ketten, die eine langsame Freisetzungskinetik haben. In einer In-vitro-Studie von Sørensen et al. waren nach 1,5 Stunden bereits 95 % des Gentamicins aus dem Kollagenschwamm freigesetzt, während nur 8 % des Gentamicins aus den PMMA-Ketten freigesetzt wurden²⁹.

Die Vorteile der geringen systemischen Nebenwirkungen sind jedoch auch bei der Anwendung von Gentamicin-Kollagenschwämmen gegeben. In Versuchen zur Evaluation der lokalen und systemischen Konzentrationen nach Einlage eines Gentamicin-Kollagenschwammes in den Oberschenkelknochen von Ratten konnten keine toxischen Konzentrationen in Serum oder Urin festgestellt werden. Nach 7 Tagen wurden jedoch lokal noch relevante Gentamicin-Wirkstoffkonzentrationen gemessen³⁰.

Beladung von Knochentransplantaten mit Antibiotika

Da avaskuläre Knochentransplantate zunächst keinen eigenen Gefäßzugang und somit keine eigene Perfusion besitzen, können sich Bakterien dort gut vermehren. Im Jahr 2000 publizierten Winkler et al. eine Studie, in der sie erfolgreich Knochen humanen und bovinen Ursprungs mit Antibiotika beladen konnten³¹. Die Idee wurde bereits 1947 verfolgt und De Grood mischte zur Therapie der Osteomyelitis Knochenchips mit Penicillin³².

Die Freisetzung eines Antibiotikums aus hiermit beladenen Knochentransplantaten erfolgt mindestens über 48 Stunden und kann bis zu 21 Tage andauern, wobei die freigesetzte Menge sich je nach Antibiotikum mit der Zeit verringert und nach wenigen Tag stark abfällt³³. Bei der Beladung von Spongiosa konnten lokale Konzentrationen von 20.000 mg/l für Vancomycin und 13.000 mg/l für Tobramycin erreicht werden³¹. Die lokalen Wirkstoffkonzentrationen erreichen deutlich höhere Werte im Vergleich zu Konzentrationen, die von PMMA-Ketten freigesetzt werden³⁴.

Choukroun et al. haben in einer klinischen Studie 2 ml einer 0,5%igen Metronidazol-Lösung in allogenen Knochen gemischt (Testgruppe) und 94 Sinusbodenelevationen durchgeführt. In der Testgruppe traten im Vergleich zur Kontrollgruppe keine Infektionen auf und der Knochen der Testgruppe zeigte sich signifikant homogener in den radiologischen Kontrollen als in der Kontrollgruppe³⁵.

Die Beladung von Knochentransplantaten mit Antibiotika ist grundsätzlich intraoperativ möglich. Unverträglichkeiten und Allergien gegen das zu verwendende Antibiotikum sollten in jedem Fall präoperativ ausgeschlossen werden, da ansonsten eine chirurgische Revision zur Entfernung des Antibiotikums notwendig wird. Zudem sollte die Zytotoxizität gegenüber Osteoblasten bedacht werden. Sie hängt von der Auswahl und Konzentration des eingesetzten Antibiotikums ab³⁶. Bedacht werden sollte auch, dass die Evidenz für die Anwendung im Bereich der oralen Chirurgie noch gering ist. Zudem wird der Operateur durch die Zumischung des Antibiotikums zum Knochentransplantat im Rahmen des Arzneimittelgesetzes tätig und eine Anzeigepflicht gegenüber der aufsichtsführenden Behörde besteht³⁷.

Antiseptika in der oralen Chirurgie

Antibiotika sind per definitionem von Pilzen oder Bakterien gebildete antimikrobielle Stoffe, während Antiseptika chemisch gebildete Stoffe sind, die zur Desinfektion der Häute und Schleimhäute eingesetzt werden, um Bakterien, Viren oder Mikroorganismen zu reduzieren, die eine Wundinfektion verursachen könnten.

In der oralen Chirurgie werden antibakterielle Mundspüllösungen und -gele verwendet, um die Keimzahl zu reduzieren. Eine Übersicht über die in der Zahnmedizin verwendeten Antiseptika liefert Tabelle 1.

Tab. 1 Wirkstoffgruppen der in der Zahnmedizin verwendeten Antiseptika.

Die präoperative Schleimhautantiseptik sollte erfolgen, um die bakterielle Besiedlung vor dem Eingriff zu verringern und wird in dem Leitlinienentwurf: „Indikationen und Wirkstoffauswahl zur prophylaktischen und therapeutischen Mundhöhlenantiseptik“ empfohlen³⁸. Die präoperative Antiseptik verringert den Anteil der Mikroorganismen um 75–97 %^39,40 und kann postoperative Wundheilungsstörungen und postoperativen Wundschmerz reduzieren^41–43. Die Frage, inwiefern Infektionsraten nach zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen durch präoperative Antiseptik gesenkt werden, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt⁴⁴. Auch postoperativ können Antiseptika insbesondere bei eingeschränkter oraler Hygienefähigkeit der Patienten verwendet werden.

Die Anwendung von Antiseptika geht mit Nebenwirkungen einher und sollte daher nur bei entsprechender Notwendigkeit erfolgen. Für die Anwendung von Chlorhexidin (CHX), das vielfach als Goldstandard der Antiseptika in der Zahnmedizin diskutiert wird, sind Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu anaphylaktischen Schocks bekannt⁴⁵, ein Ausfall von Präzipitaten aus CHX-Molekülen und Chromogenen aus der Nahrung kann zu dunklen Zahnverfärbung⁴⁶ und Geschmacksstörungen⁴⁷ führen.

Zudem kann die häufige Anwendung von Antiseptika zu Anpassungsmechanismen der Bakterien führen, die vielfach auch als Resistenzentwicklung diskutiert werden^48,49.

Zusammenfassung

Die Anwendung lokaler Antibiotika kann sehr hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen mit sich bringen, weshalb sie insbesondere zur Therapie infizierter, schlecht durchbluteter Gewebe, beispielsweise Knochen oder Gelenke, und bei biofilmassoziierten Infektionen verwendet wird.

Resistenzbildungen der Bakterien sowie Allergien und Unverträglichkeitsreaktionen seitens der Patienten sind bei der Anwendung von Antibiotika, auch bei lokaler Anwendung, zu beachten.

In der oralen Chirurgie werden aktuell insbesondere biologisch abbaubare Kollagenschwämme mit Gentamicin verwendet. Eine Beladung von Knochentransplantaten mit Antibiotika kann intraoperativ erfolgen, jedoch ist die Evidenz aktuell noch gering und sollte durch weitere Studien belegt werden. Zudem wird der Operateur durch die Zumischung des Antibiotikums zum Knochentransplantat im Rahmen des Arzneimittelgesetzes tätig.

In der oralen Chirurgie werden zur Schleimhautantiseptik überwiegend lokale Antiseptika in Form von Mundspüllösungen zur Reduktion der Keimzahl angewendet.

Literatur

1. Gaynes R. The Discovery of Penicillin—New Insights After More Than 75 Years of Clinical Use. Emerging Infectious Diseases 2017;23: 849–853.

2. Schulte W. Die Retraktion des Blutgerinnsels und ihre Bedeutung für die primäre Heilung von Kieferknochendefekten. München: Hanser, 1964.

3. Schulte W. Die Eigenblutfüllung: eine neue Methode zur Versorgung größerer Knochendefekte nach intraoralen Eingriffen. Dtsch Zahnäztl Z 1960;15:910–915.

4. Chisholm WN. Penicillin and blood coagulation. Br Med J 1947;2(4521):351.

5. Schulte W. Die Hemmung der Blutgerinnung bei lokaler Penizillin-Anwendung und ihre Verhütung. Dtsch Zahn Mund Kieferhlk 1960;3-6: 147–165.

6. Schultheis KH, Rehm KE, Ecke H. Chirurgische Infektionen von Knochen, Gelenken und Weichteilen. Berlin/New York: de Gruyter, 1991.

7. Dingeldein E, Wahlig H. Gentamycin-Konzentrationen in Körperflüssigkeiten von Patienten nach Implantation von Gentamycin-PMMA-Kugeln. Unfallchirurgie 1977;3:8–10.

8. EB. Knocheninfektionen: Bewährte Prophylaxe und Therapie vor Ort. Dtsch Arztebl Int 2004;101:A2976.

9. Alpert B et al. The in vivo behavior of gentamicin-PMMA beads in the maxillofacial region. J Oral Maxillofac Surg 1989;47:46–49.

10. Schwenzer N, Ehrenfeld M. Allgemeine Chirurgie. Stuttgart/New York: Georg Thieme 2000.

11. Ludwig VH, Haneke A. Ein neues verfahren in der Behandlung der Osteomyelitis. Dtsch Z Mund- Kiefer-Gesichts-Chir 1978,1978.

12. Heal CF, Blanks JL, Lepper PD, Kontopantelis E, van Driel ML. Topical antibiotics for preventing surgical site infection in wounds healing by primary intention. Cochrane Database Syst Rev 2016;11(11):CD011426.

13. Cooke J. When antibiotics can be avoided in skin inflammation and bacterial colonization: a review of topical treatments. Curr Opin Infect Dis 2014;27:125–129.

14. Antibiotic resistance and topical treatment. Br Med J 1978;2(6138):649–650.

15. Kühn KD, Renz N, Trampuz A. Lokale Antibiotikatherapie. Der Unfallchirurg 2017;120:561–572.

16. Macia MD, Rojo-Molinero E, Oliver A. Antimicrobial susceptibility testing in biofilm-growing bacteria. Clin Microbiol Infect 2014;20:981–990.

17. Stewart PS. Theoretical aspects of antibiotic diffusion into microbial biofilms. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2517–2522.

18. Ceri H et al. The Calgary Biofilm Device: new technology for rapid determination of antibiotic susceptibilities of bacterial biofilms. J Clin Microbiol 1999;37:1771–1776.

19. Mottola C et al. Susceptibility patterns of Staphylococcus aureus biofilms in diabetic foot infections. BMC Microbiol 2016;16:119.

20. Grifka J, Kuster M. Orthopädie und Unfallchirurgie. Berlin/Heidelberg: Springer 2011.

21. Tiemann A. S2k-Leitlinie: Akute und chronische exogene Osteomyelitis langer Röhrenknochen des Erwachsenen. 01.12.2017; https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/012-033l_S2k_Osteomyelitis_2018-01_1.pdf; letzter Zugriff am 02.01.2021.

22. Borte M. S1-Leitlinie: Akute hämatogene Osteomyelitis und bakterielle Arthritis. 01/2013.

23. Gudmundsson T, Torkov P, Thygesen TH. Diagnosis and Treatment of Osteomyelitis of the Jaw – A Systematic Review (2002-2015) of the Literature. J Dent & Oral Disord. 2017;3(4):1066:1–11

24. Börzsei L et al. Examination of a novel, specified local antibiotic therapy through polymethylmethacrylate capsules in a rabbit osteomyelitis model. Chemotherapy 2006;52:73–79.

25. Gibon E et al. The biological response to orthopedic implants for joint replacement. II: Polyethylene, ceramics, PMMA, and the foreign body reaction. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2017;105:1685–1691.

26. Garvin K, Feschuk C. Polylactide-polyglycolide antibiotic implants. Clin Orthop Relat Res 2005;(437):105–110.

27. Ueng SW et al. Efficacy of vancomycin-releasing biodegradable poly(lactide-co-glycolide) antibiotics beads for treatment of experimental bone infection due to Staphylococcus aureus. J Orthop Surg Res 2016;11:52.

28. Mayrand D, Grenier D. Detection of collagenase activity in oral bacteria. Can J Microbiol 1985;31:134–138.

29. Sørensen TS, Sørensen AI, Merser S. Rapid release of gentamicin from collagen sponge. In vitro comparison with plastic beads. Acta Orthop Scand 1990;61:353–356.

30. Carraher Jr, Charles E, Gebelein CG. Biotechnology and bioactive Polymers. New York: Springer Science 1994.

31. Winkler H et al. In vitro release of vancomycin and tobramycin from impregnated human and bovine bone grafts. J Antimicrob Chemother 2000;46:423–428.

32. Grood MD. Het plomberen van restholten na osteomyelitis met ‚bone-chips‘. Ned Tijdschr Geneeskd 1947;91:2192–2196.

33. Witsø E et al. Adsorption and release of antibiotics from morselized cancellous bone in vitro studies of 8 antibiotics. Acta Orthop Scand 1999;70:298–304.

34. Winkler H, Haiden P. Allograft Bone as Antibiotic Carrier. J Bone Jt Infect 2017;2:52–62.

35. Choukroun J et al. Controlling systematic perioperative anaerobic contamination during sinus-lift procedures by using metronidazole: an innovative approach. Implant Dent 2008;17:257–270.

36. Edin ML et al. Effect of cefazolin and vancomycin on osteoblasts in vitro. Clin Orthop Relat Res 1996(333):245–251.

37. Frommelt L. Anwendung von Antibiotika im Knochen. Der Orthopäde 2018;47:24–29.

38. Pitten FA, Rosin M, Kramer A. Leitlinienentwurf: Indikationen und Wirkstoffauswahl zur prophylaktischen und therapeutischen Mundhöhlenantiseptik, D.G.f.r. Krankenhaushygiene, Editor.

39. Veksler AE, Kayrouz GA, Newman M.G. Reduction of salivary bacteria by pre-procedural rinses with chlorhexidine 0.12%. J Periodontol 1991;62:649–651.

40. Götz C. Intraorale Weichteilinfektionen: eine retrospektive Untersuchung von 244 Patienten. Oral soft tissue infections-a retrospective analysis of 244 patients. Diss. Universität Würzburg 2015.

41. Zambon JJ et al. The effect of an antimicrobial mouthrinse on early healing of gingival flap surgery wounds. J Periodontol 1989;60:31–34.

42. Sanz M et al. Clinical enhancement of post-periodontal surgical therapy by a 0.12% chlorhexidine gluconate mouthrinse. J Periodontol 1989;60:570–576.

43. Solderer A et al. Efficacy of chlorhexidine rinses after periodontal or implant surgery: a systematic review. Clin Oral Investig 2019;23:21–32.

44. Sweet JB, Macynski AA. Effect of antimicrobial mouth rinses on the incidence of localized alveolitis and infection following mandibular third molar oral surgery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1985;59:24–26.

45. Moka E et al. Chlorhexidine: Hypersensitivity and anaphylactic reactions in the perioperative setting. J Anaesthesiol Clin Pharmacol 2015;31:145–148.

46. Jones CG. Chlorhexidine: is it still the gold standard? Periodontol 2000 1997;15:55–62.

47. Mohammadi Z. Chlorhexidine gluconate, its properties and applications in endodontics. Iran Endod J 2008;2:113–125.

48. Shepherd MJ et al. Pseudomonas aeruginosa adapts to octenidine in the laboratory and a simulated clinical setting, leading to increased tolerance to chlorhexidine and other biocides. J Hosp Infect 2018;100:e23–e29.

49. Cieplik F et al. Resistance toward chlorhexidine in oral bacteria - is there cause for concern? Front Microbiol 2019;10:587.