Abriendo la caja negra

A mediados del siglo XIX se sabía que los nervios transmitían electricidad, como se señaló en el capítulo precedente. Rudolf Virchow formuló que la función de la mielina sería servir como “una masa aislante” que limita la electricidad dentro del nervio en sí (4).

En 1925, Francis Otto Schmitt (1903-1995), utilizando luz polarizada pudo determinar que la mielina tenía dos capas de lípidos, lo cual se denominó “membrana de bicapa lipídica” (4).

Composición de la mielina

En relación con su composición, Von Kölliker apuntaba que tenía componentes proteicos muy similares a la fibrina muscular y grasas de diversos tipos, y, a finales del xix, Johann Ludwig Thudichum (1829-1901) caracterizó parcialmente muchos lípidos de la mielina, incluido su galactocerebrósido (4).

A comienzos del siglo XX, Ramón y Cajal señalaba en su obra Histología del sistema nervioso del hombre y los vertebrados que la mielina era considerada una sustancia semilíquida albúmina-grasa, con una composición química compleja que incluía colesterina, protagon, lecitina, cerebrina y neuroqueratina (4).

William Norton, en la Facultad de Medicina Albert Einstein en Nueva York, publicó, en 1973, un trabajo de la mayor importancia que reveló que la mielina contiene un 70 %-85 % de lípidos y un 15 %-30 % de proteínas, y que existen grandes diferencias en la composición lipídica entre el sistema nervioso central y el periférico (4).

Debemos tener en cuenta que una de las más notables funciones de la mielina es la transmisión saltatoria del impulso nervioso, saltando de un nodo de Ranvier a otro. Esta fue sugerida por primera vez en 1925 por el canadiense Ralph Stayner Lillie (1875-1952), profesor de Fisiología General en la Universidad de Chicago. Por la misma época, Ichiji Tasaki (1910-2009), biofísico en la Universidad de Keio en Tokio, demostró también la conducción saltatoria publicando sus estudios justo antes del inicio de la Segunda Guerra Mundial (4).

Sir Andrew Fielding Huxley (1917-2012) compartió el Premio Nobel con Alan Hodgkin (1914-1998) en 1963 por su descubrimiento, en el axón del calamar gigante, del proceso y generación de corrientes eléctricas a través de la membrana plasmática de las neuronas, que se denominó potencial de acción (16). Los dos científicos británicos realizaron una investigación en la Universidad de Cambridge en la década de 1950 que sentó las bases para la electrofisiología moderna (4, 17).

Una explicación más detallada de la arquitectura molecular de la mielina esperaba técnicas más poderosas. Esto fue logrado por Francis Otto Schmitt (1903-1995) en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT). La difracción de rayos X reveló un patrón concéntrico en la mielina y confirmó que tanto la mielina del sistema nervioso central como la del sistema nervioso periférico están formadas por cristales fluidos orientados, cuyas cadenas largas de lípidos tenían un espesor de 171 Å, equivalente a la diez mil millonésima parte de un metro (4).

Trabajos llevados a cabo por Betty Ben Geren, neuropatóloga, y por el bioquímico James David Robertson (1922-1995) demostraron mediante la utilización de microscopía electrónica que la mielina es realmente una espiral alrededor del axón dentro del citoplasma de células de Schwann (4).

Aún faltan elementos para comprender completamente los mecanismos moleculares de esta increíble estructura biológica, que ha sido estudiada en los últimos tres siglos y que permite el adecuado funcionamiento del sistema nervioso.

Referencias

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CAPÍTULO 3

Historia de los neurotransmisores

Los neurotransmisores son sustancias químicas que liberan las neuronas, afectando el funcionamiento de otras neuronas, músculos o glándulas (1). El número exacto no se conoce, pero se aproxima que son más de cien (2).

Tienen una inmensa importancia en el funcionamiento del sistema nervioso y del cuerpo humano, ya que intervienen en diversas funciones a nivel de músculos voluntarios e involuntarios, actividad de nuestras vísceras, regulación de apetito, sueño, y múltiples funciones cognitivas.

Durante los primeros 30 años del siglo XX se aceptaba que las neuronas eran unidades independientes separadas unas de otras por un espacio denominado sinapsis. El descubrimiento sobre la forma en que esas células se comunican entre sí se presentaba como uno de los mayores desafíos en torno a la comprensión del sistema nervioso. Aunque puede haber alguna controversia, se acepta que Otto Loewi (1873-1961) y Henry Dale (1875-1968), ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1936, “por sus descubrimientos sobre la transmisión química del impulso nervioso”, describieron el primer neurotransmisor: la acetilcolina (3, 4). Sin embargo, hay muchos otros investigadores que realizaron contribuciones muy importantes sobre el tema y las siguientes páginas abordan de manera somera esta historia.

El hallazgo de los neurotransmisores es apasionante y llama la atención cómo, de forma similar al debate que existió en torno al tejido nervioso entre los defensores de la teoría reticularista y los de la teoría neuronal, la transmisión química o eléctrica entre una neurona y otra generó otro debate denominado “la guerra de las chispas y las sopas” (3, 5). En este capítulo se presenta la historia de los principales neurotransmisores: acetilcolina, norepinefrina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), glicina, dopamina, glutamato, serotonina, y del primer neuropéptido, la sustancia P.

Aportes sobre el sistema nervioso autónomo: Walter Gaskell y John N. Langley

El descubrimiento de los neurotransmisores en el sistema nervioso tiene relación directa con los estudios que demostraron la forma como algunos fármacos afectan los órganos viscerales y los músculos esqueléticos. Esto hizo que las primeras aproximaciones sobre el tema surgieran del mecanismo de acción de algunos medicamentos sobre estas estructuras y, en particular, de la forma como ellos producen reacciones similares a las del sistema nervioso autónomo (3).

Walter Gaskell (1847-1914) y John Newport Langley (1852-1925) trabajaron juntos en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Cambridge y se les considera los padres del concepto contemporáneo de sistema nervioso autónomo. Gaskell demostró mayor interés en la anatomía y Langley, en aspectos fisiológicos y farmacológicos (3, 6).

En los albores del siglo XX, Langley propuso la denominación de “sistema nervioso autónomo” en reemplazo de los términos “sistema nervioso visceral o involuntario” propuestos por Gaskell (3).

Como se señaló previamente, el descubrimiento del funcionamiento del sistema nervioso autónomo está directamente ligado al de los neurotransmisores. Una de las primeras sustancias descubiertas y estudiadas fue la adrenalina, que es una hormona y no un neurotransmisor, pero durante algunos años se consideró que sí lo era. La forma como se identificó esta sustancia reviste interés histórico relevante y se expone a continuación.

Previo a los experimentos de Langley, en 1894, George Oliver (1841-1915) y Edward Schaffer (1859-1935), investigadores británicos del University College London, habían observado que un extracto de glándula suprarrenal inyectado por vía intravenosa producía un aumento de la presión arterial (7). El aislamiento del compuesto químico que estaba en dichos extractos fue realizado en 1899 de forma independiente por John Abel, investigador de la John Hopkins University; por el investigador japonés Jokichi Takamine, en su laboratorio privado en Nueva York, con el apoyo financiero de laboratorios Parke Davis; y por Thomas Aldrich, investigador de dicho laboratorio en Detroit. Takamine denominó el producto adrenalin y lo patentó con tal nombre en conjunto con laboratorios Parke Davis. Abel también había identificado la sustancia y la nombró epinefrina. Durante mucho tiempo se utilizó la designación adrenalina en Estados Unidos y epinefrina en Inglaterra. No obstante, dado que la denominación adrenalina conservaba gran similitud con adrenalin, patentado y comercializado por laboratorios Parke Davis, la denominación internacional recomendada es epinefrina (7, 8).

En 1900, Langley inició una serie de estudios sobre los efectos de la adrenalina y la estimulación simpática. Para ese entonces se consideraba que la adrenalina y otras sustancias, algunas de ellas productos farmacéuticos, afectaban los órganos viscerales paralizando o activando los nervios que los inervan. Langley no estaba de acuerdo con esa teoría y demostró que la adrenalina tenía el mismo efecto en órganos cuyos nervios habían sido seccionados. Además, al observar que la adrenalina podía producir contracciones en algunos órganos, mientras que producía relajación en otros, propuso que dichos fármacos debían actuar en “sustancias receptoras”. Señaló que existían dos tipos de sustancias receptoras: unas que llevan a contracción y otras a inhibición; adicionalmente, afirmó que los nervios parasimpáticos y simpáticos podían convertirse en estimuladores o inhibidores, y que el efecto que se producía al estimularlos dependía de la cantidad relativa de sustancia receptiva estimuladora o inhibidora conectada con ellos en la célula. Los trabajos de Langley fueron de gran importancia, pero nunca sugirió que los nervios secretaran alguna sustancia (3, 7).

Uno de sus alumnos, Thomas Renton Elliott (1877-1961), fue el primero en sugerir que los nervios simpáticos secretaban adrenalina. Entre 1913 y 1914 publicó varios artículos en defensa de su teoría y especuló, adelantándose 20 años a su tiempo, que los nervios parasimpáticos espinales podrían compartir una conexión bioquímica similar a la que él había demostrado en el sistema nervioso simpático. Aproximadamente dos décadas después se demostraría que la acetilcolina es el neurotransmisor a través del cual los nervios parasimpáticos producen sus efectos fisiológicos (7). Finalmente, la noradrenalina (norepinefrina) fue identificada como el neurotransmisor simpático por el trabajo del fisiólogo sueco Ulf von Euler en la década de 1940, cuyos detalles se relatan más adelante (6, 7).

Identificación del primer neurotransmisor: acetilcolina

Los científicos y ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1936, Henry Dale y Otto Loewi, son figuras fundamentales en la historia de este neurotransmisor:

Henry Hallet Dale (1875-1968) hizo aportes de gran importancia previo al genial experimento de Otto Loewi en 1920, que demostraría la existencia de secreciones neurales (3, 7). Dale trabajó durante diez años (1904-1914) en el laboratorio de investigación fisiológica de la farmacéutica británica Wellcome llevando a cabo múltiples investigaciones en el campo de la farmacología experimental. Uno de sus más cercanos colaboradores fue George Barger (1878-1939), con quien iniciaron investigaciones con el hongo ergot (cornezuelo del centeno) que parasita algunos cereales, como el trigo. Entre los componentes presentes en el ergot, se identificó la ergotoxina y, posteriormente, la acetilcolina. La acetilcolina surge de la contaminación por el Bacillus acetylcholini, bacteria responsable de la fermentación del chucrut (3).

También controlaron los efectos sobre la presión arterial mediante inyecciones en la vena femoral y registrando la presión arterial en la arteria carótida. Sus trabajos los llevaron a considerar la posibilidad de que la adrenalina pudiera ser el compuesto activo secretado por las terminales nerviosas simpáticas. Tan solo hasta 1970, más de 50 años después, Ulf von Euler, junto con Julius Axelrod (1912-2004) y Bernard Katz (1911-2003), recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina al demostrar que el neurotransmisor del sistema nervioso simpático es la noradrenalina (o norepinefrina) y no la adrenalina (9, 10).

Dale también encontró que, en varios sitios, la acetilcolina y la muscarina (alcaloide aislado del hongo Amanita muscaria) producían reacciones similares. En algunos sitios del cuerpo, la acetilcolina fue efectiva, y la muscarina no lo fue, pero en esos sitios dosis bajas de nicotina (proveniente de la hoja del tabaco) tuvieron efectos similares a la acetilcolina (3).

Así mismo, pudo determinar que la atropina (proveniente de la planta Atropa belladona) bloqueaba la transmisión en los sitios de muscarina, pero no en los de nicotina. Dale clasificó los sitios activos de acetilcolina como muscarínicos o nicotínicos. Este hallazgo anticipó el concepto moderno de subtipos de receptores. También introdujo la terminología ‘parasimpaticomimético’ y ‘simpaticomimético’ para clasificar medicamentos que inducen efectos simpáticos y parasimpáticos, respectivamente, al igual que los términos ‘colinérgico’ y ‘adrenérgico’. Sin embargo, nunca mencionó en sus publicaciones la posibilidad de que la acetilcolina fuera secretada por los nervios parasimpáticos. En 1914 dejó laboratorios Wellcome y pasó a trabajar como director del Instituto de Investigación Médica de Londres (institución que posteriormente se denominaría Instituto Nacional de Investigación Médica). Ese mismo año estalló la Primera Guerra Mundial, a pesar de lo cual continuó investigando, frecuentemente con Barger, haciendo importantes aportes a la fisiología y la farmacología modernas (3, 6). Entre estos, identificó algunos compuestos que eran más potentes que la adrenalina. Demostró que el más potente de ellos es la noradrenalina, también denominada norepinefrina (3).

Otto Loewi (1873-1961) estudió medicina en la Universidad de Múnich y obtuvo la licenciatura en la Universidad de Estrasburgo (que en ese entonces formaba parte de Alemania). Se dedicó tempranamente a la investigación y trabajó durante seis años en el laboratorio de Hans Meyer, un eminente farmacólogo alemán. Sus trabajos fueron principalmente sobre metabolismo de la glucosa y nutrición. Su hallazgo más significativo durante este período fue la demostración de que los animales pueden sintetizar proteínas a partir de aminoácidos (6, 11).

En 1902, durante una pasantía en Londres, por el laboratorio de fisiología de Ernest Starling (1866-1927) conoció a Henry Dale. Posteriormente fueron grandes amigos y demostraron interés mutuo en diferentes temas durante cerca de 60 años (3). En 1903 tuvo una reunión en Cambridge con Langley y Elliot, durante la cual quedó inquieto sobre la posibilidad de secreciones neurohumorales y empezó a interesarse en el sistema nervioso (3, 6).

En 1908 Loewi fue nombrado profesor en la Universidad de Graz, donde llegaría a ocupar la decanatura de la Facultad de Medicina entre 1912 y 1913. Continuó investigando principalmente sobre carbohidratos, pero en 1920 retornaron sus ideas sobre la posibilidad de secreciones neurohumorales y tuvo, en dos oportunidades, un sueño inspirador. Tomó nota de lo que había soñado y al día siguiente llevó a cabo un experimento que sería decisivo: colocó dos corazones de rana, uno con los nervios preservados y otro sin ellos, en recipientes separados y mantenidos en una solución que permitía conservar en buen estado los órganos (denominada lactato de Ringer). Estimuló el nervio vago del corazón al que había preservado los nervios, demostrando una disminución en la frecuencia del ritmo cardíaco. Tomó la solución de Ringer en la que estaba el corazón recientemente estimulado y la colocó en el recipiente donde estaba el corazón sin nervios y observó la misma respuesta. También indujo aumento de la frecuencia cardíaca, trasladó la sustancia al recipiente con el otro corazón y observó incremento de la frecuencia. Con base en lo anterior demostró de manera inequívoca que los nervios liberaban sustancias químicas en sus terminales. Denominó dichas sustancias vagusstoff y acceleransstoff. Algunos científicos intentaron reproducir el experimento sin obtener los mismos resultados, por lo que fue fuertemente criticado. Finalmente, en 1926, Loewi demostró el experimento en 18 oportunidades en el Congreso Internacional de Fisiología que tuvo lugar en Estocolmo en dicho año (3, 6).

Retornando a los trabajos colaborativos entre Dale y Loewi, es importante señalar que el primero investigó la producción de neurotransmisores en nervios espinales, y consideró la posibilidad de producción de acetilcolina en nervios parasimpáticos (3). Posteriormente, en un esfuerzo colaborativo que se inició antes de la Segunda Guerra Mundial y que continuó durante y después de esta, trabajó con Wilhelm Feldberg (1900-1993), médico alemán de religión judía, que por causa del conflicto armado migró a Inglaterra. Publicó un importante número de artículos, varios de ellos en coautoría con Dale, que demostraron la producción de acetilcolina por nervios parasimpáticos, incluido el vago o neumogástrico (3, 6). La acetilcolinesterasa (enzima que degrada la acetilcolina) fue descrita por Loewi y Dale en 1930, trabajando en forma independiente (3).

En 1936, Loewi y Dale fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, “por sus descubrimientos relacionados con transmisión de impulsos nerviosos” (4, 10). Durante el discurso pronunciado al recibir el premio, Henry Dale planteó la inquietud sobre la posible producción de neurotransmisores en el sistema nervioso central, pero habrían de transcurrir 25 años para demostrarlo (3).

Figura 3.1. Esquema de la acetilcolina, primer neurotransmisor descubierto

Fuente: Neurotiker - Wikipedia: https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=2125698

Durante la década de los cincuenta, hubo una serie de investigaciones que demostraron el papel de la acetilcolina como neurotransmisor a nivel central. Entre los investigadores más destacados en el tema figuran Wilhelm Feldberg (1900-1993) y Marthe Vogt (1903-2003), quienes demostraron la manera en la que la distribución de acetilcolinesterasa se restringe a algunos núcleos cerebrales y del asta anterior de la médula espinal, y, posteriormente, la presencia de neuronas colinérgicas en los núcleos de la base, que suministran las aferencias colinérgicas a la corteza cerebral y al hipocampo (6).

Descubrimiento de la norepinefrina

Ulf Svante von Euler (1905-1983), médico y farmacólogo sueco, asistió al congreso y demostró interés en la transmisión neurohumoral. Von Euler de nacionalidad sueca, era hijo de Ulf von Euler-Chelpin (1873-1964), Premio Nobel de Química en 1929, y de Astrid Cleve (1875-1968), una destacada profesora de botánica. Estudió medicina en el Instituto Karolinska donde fue nombrado profesor asistente. En 1930, gracias a una beca de la Fundación Rockefeller, viajó a Inglaterra y empezó a trabajar con Henry Dale, quien le asignó una investigación sobre la acción de la acetilcolina en el intestino (12). Von Euler realizó importantes aportes en relación con neurotransmisores y la identificación del primer neuropéptido, la sustancia P, como se relata más adelante en este mismo capítulo (6).

En 1939, cuando se iniciaba la Segunda Guerra Mundial, fue nombrado profesor y director del Laboratorio de Fisiología del Instituto Karolinska y, dado que Suecia se declaró neutral, continuó adelantando investigaciones sobre neurotransmisores que le permitieron aislar e identificar la norepinefrina (12). Vale la pena anotar que Ulf von Euler fue el descubridor de las prostaglandinas (neologismo creado por él al descubrir unas sustancias químicas presentes en líquidos producidos por la próstata) en 1935, y se le conoce más en el ámbito científico por este descubrimiento que por el de la norepinefrina o noradrenalina (12).

Julius Axelrod (1912-2004), bioquímico estadounidense, con filiación académica al Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos, llevó a cabo estudios sobre la noradrenalina. Descubrió que cuando esta es liberada, una vez que se transmite el impulso nervioso, una buena parte de la noradrenalina se reabsorbe en la terminal nerviosa de la cual ha sido liberada, a diferencia de la acetilcolina que es degradada por enzimas. Estudios posteriores demostraron que este tipo de mecanismo es la regla y no la excepción con la mayoría de los neurotransmisores. Hizo aportes importantes en neuropsicofarmacología con relación a la forma como algunos medicamentos inhiben la recaptación del neurotransmisor, lo que estimuló la búsqueda de fármacos antidepresivos que actúen de ese modo (13).

En 1970 Von Euler, junto a Julius Axelrod y Bernard Katz, recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, “por sus descubrimientos relacionados con las transmisiones químicas en las terminaciones nerviosas y el mecanismo de almacenamiento y de inactivación de estos neurotransmisores” (9, 10).

Avances sobre el potencial de acción

En relación con el potencial de acción, que se había identificado al inicio del siglo XX, como se mencionó en el capítulo anterior, hubo aportes de gran importancia para explicar su fisiología. Se destacan entre ellos los trabajos de Bernard Katz y Alan Hodgkin, quienes demostraron en 1949 que la fase de ascenso del potencial de acción se debe a un incremento de la permeabilidad al sodio (6).

A pesar de los avances, durante varios años más hubo opositores a la transmisión química del impulso nervioso, entre ellos el neurofisiólogo australiano John Eccles (1903-1997), quien durante décadas se opuso a dicha teoría en interesantes y profundos debates con Henry Dale. Finalmente, en 1951, se adhirió a la teoría química en el funcionamiento de las sinapsis y realizó importantes aportes sobre el tema. Vale la pena anotar que Eccles obtuvo en 1963 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, junto con Alan Hodgkin y Andrew Huxley, por sus descubrimientos sobre los mecanismos iónicos involucrados en la excitación e inhibición en las porciones periféricas y centrales de la membrana de la célula nerviosa (10, 14).

Avances sobre estructura y fisiología de la sinapsis

Con respecto a este campo el descubrimiento de la microscopía electrónica fue de gran relevancia. Esta tecnología fue descubierta en Alemania por los doctores Max Knoll y Ernst Ruska en la Universidad Técnica de Berlín, y durante los años treinta produjo importantes avances en diferentes disciplinas, entre ellas la histología (6, 15, 16).

Paul Fatt (1924-2014) y Bernard Katz (1911-2003) realizaron importantes aportes sobre las sinapsis. En 1950 observaron por primera vez la liberación aleatoria de paquetes de transmisores en la unión neuromuscular de la rana. Llamaron a estas unidades quanta, término traducido al español como ‘cuantos’, y demostraron además en estudios efectuados en sinapsis de invertebrados la transmisión eléctrica. Observaron que la latencia era muy corta y que, en muchos casos, la corriente puede fluir en ambas direcciones (6, 17).

Ya identificados los cuantos, Bernard Katz y el investigador español José del Castillo (1920-2002), trabajando en los laboratorios de la University College London (UCL), postularon, en 1954, la hipótesis quantal, de acuerdo con la cual el neurotransmisor, almacenado en paquetes submicroscópicos dentro de la neurona, es liberado desde el axón en cuantos. Estos corresponden a las vesículas sinápticas, que fueron descubiertas en forma simultánea por Palay y Palade y De Robertis y Bennet, en 1955 (6, 18).

Posteriormente, en 1963, Bennet, Pappas y Nakajima, mediante pruebas morfológicas, obtuvieron hallazgos en favor de esta forma de transmisión. Se trata de la existencia de lo que luego se denominaría gap unions: uniones en hendidura (6). En la década de 1954 a 1965, Del Castillo, Katz y Miledy postularon que las vesículas podían almacenar neurotransmisores en altas concentraciones, que se liberan en un proceso exocítico descargando su contenido en la hendidura sináptica (6).

Finalmente, se comprobaría la doctrina neuronal al demostrar de manera inequívoca la discontinuidad entre la terminal presináptica y la postsináptica. Se visualizaron las vesículas presinápticas que Del Castillo y Katz habían propuesto como las estructuras que almacenan los neurotransmisores (6).

Descubrimiento del ácido gamma-aminobutírico

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) fue identificado en algunos tejidos hacia 1910, pero su presencia en tejido nervioso vino a conocerse aproximadamente 40 años después y su acción como neurotransmisor entre los años sesenta a setenta del siglo XX (19).

Eugene Roberts (1920-2016) fue coautor, con Jorge Awapara (1918-2005), de la descripción del ácido gamma-aminobutírico en el cerebro en 1950. Roberts, neurocientífico estadounidense de origen ruso, realizó trabajos que fueron fundamentales para establecer el GABA como el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central de los vertebrados, mientras, en forma simultánea, Awapara, doctor en bioquímica y neurocientífico estadounidense de origen peruano, llevó a cabo observaciones similares a las de Roberts, por lo que se consideran como los descriptores de dicha sustancia (6, 20, 21).

Su condición de neurotransmisor fue establecida en 1960 gracias a los trabajos que Ernst Florey (1927-1997), zoólogo y neurobiólogo austríaco, inició en 1953. Inicialmente observó que una sustancia proveniente del cerebro de caballos inhibía el receptor del estiramiento del cangrejo cuando se aplicaba de manera exógena y, luego, que esta misma fracción inhibía el reflejo patelar o rotuliano en los gatos, por lo que consideró que la acción de este factor se circunscribía únicamente a vertebrados. Con la colaboración de Alva Bazemore de Merck Inc., Florey purificó la molécula a partir de 100 libras de cerebro de vaca y determinó que el compuesto activo era el GABA. Además, demostraron que el GABA sintetizado químicamente podría inhibir el receptor del estiramiento del cangrejo de río, un invertebrado. Esta observación llevó a Florey a proponer que el GABA actuaba como un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro en vertebrados e invertebrados (22).

Una vez identificado el GABA, se planteaba la inquietud sobre la naturaleza del receptor. En la década de los setenta a los ochenta del siglo anterior, se llevaron a cabo múltiples investigaciones en torno a ello, siendo Richard Olsen y A. J. Tobin quienes describieron la estructura del receptor gabaérgico a finales de los ochenta (19).

Glicina

Entre 1965 y 1970, Werman, Davidoff y Aprison hicieron importantes aportes al identificar la existencia de otro neurotransmisor inhibidor, la glicina (6, 19). En 1965, Aprison y Werman observaron que la concentración de glicina en tejido de la médula espinal es mucho más alta que en cualquier estructura del cerebro y que, debido a esto, podría ser un neurotransmisor. Los niveles de glicina fueron más elevados en el asta ventral, específicamente en las terminales interneuronales espinales, y, cuando se producía destrucción de las interneuronas (neuronas integradoras que interconectan con otras células de otra naturaleza) por anoxia, se observaba una reducción en los niveles de glicina en los tejidos. Lo anterior sugería que las interneuronas podrían ser el lugar de almacenamiento de la glicina. Estas investigaciones neuroquímicas seminales fueron posteriormente apoyadas por estudios electrofisiológicos (19).