Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

113. Ludemann, J., Utecht, B., and Gross, W. L. Anti-neutrophil cytoplasm antibodies in Wegener’s granulomatosis recognize an elastinolytic enzyme. J. Exp. Med., 1990, Vol. 171, pp. 357–362.

114. Luo X., Y., Yuan J. L., Liuetal J. Increased macroautophagy in interferon-gamma-producing T cells from patients with newly diagnosed systemic lupus erythematosus. Chinese Medical Journal, 2018, Vol. 131, no. 13, pp. 1527–1532.

115. Maeda A., Fadeel B. Mitochondria released by cells undergoing TNF-α-induced necroptosis act as danger signals. Cell Death & Disease, 2014, 5(7), article e1312. doi: 10.1038/cddis.2014.277.

116. Martin S. J., Henry C. M., Cullen S. P. A perspective on mammalian caspases as positive and negative regulators of inflammation. Mol. Cell, 2012, Vol. 46, no. 4, pp. 387–397.

117. Martinod K., Wiltsch T., Farley K., Gallant M., Remold-Odonnell E., Wagner D. Neutrophil elastase-deficient mice form neutrophil extracellular traps in an experimental model of deep vein thrombosis. J. Thromb. Haemost., 2016, Vol.14, no.3, pp.551–558.

118. Masters S. L., Simon A., Aksentijevich I., Kastner D. L. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu. Rev. Immunol., 2009, Vol. 27, pp.621–668.

119. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science, 2002, Vol. 296, pp. 301–305.

120. Mayes M. D., Bossini-Castillo L., Gorlova O., Martin J. E., Zhou X., Chen W.V………Martin J.. Immunochip analysis identifies multiple susceptibility loci for systemic sclerosis. Am. J. Hum. Genet., 2014, Vol. 94, no.1, pp. 47–61.

121. McGonagle D., McDermott M. F. A Proposed Classification of the Immunological Diseases. PLoS Medicine, 2006, 3(8), e297. doi:10.1371/journal.pmed.0030297.

122. McLeod I. X., He Y. Roles of autophagy in lymphocytes: reflections and directions. Cell. Mol. Immunol., 2010, Vol.7, no. 2, pp. 104–107.

123. Mcllroy D. J., Jarnicki A. G., Au G. G., Lott N., Smith D., Hansbro P., Balogh Z. Mitochondrial DNA neutrophil extra cellular traps are formed after trauma and subsequent surgery. J. Crit. Care, 2014, 29(6):1133.e1-e5. doi: 10.1016/j.jcrc.2014.07.013.

124. Mehrpour M., Esclatine A., Beau I., Codogno P. Overview of macroautophagy regulation in mammalian cells. Cell Res., 2010, Vol. 20, no.7, pp. 748–762.

125. Metzler K. D., Goosmann C., Lubojemska A., Zychlinsky A., Papayannopoulos V. A myeloperoxidase-containing complex regulates neutrophil elastase release and actin dynamics during NETosis. Cell Rep. 2014, Vol. 8, no.3, pp.883–896.

126. Mijaljica D., Prescott M., Devenish R. J. Microautophagy in mammalian cells: revisiting a 40-year-old conundrum. Autophagy, 2011, Vol. 7, no. 7, pp. 673–682.

127. Mitchell J. S., Li N., Weinhold N., Forsti A., Ali M., van Duin M……Houlston R. Genome- wide association study identifies multiple susceptibility loci for multiple myeloma. Nat Commun., 2016, 7:12050. doi: 10.1038/ncomms12050.

128. Mizushima N. Autophagy: process and function. Genes Dev., 2007, Vol. 21, no.22, pp. 2861–2873.

129. Mizushima N., Klionsky D. J. Protein turnover via autophagy: implications for metabolism. Annu. Rev. Nutr., 2007, Vol. 27, pp.19–40.

130. Mizushima N., Yoshimori T., Levine B. Methods in mammalian autophagy research. Cell, 2010, Vol. 140, no. 3, pp. 313–326.

131. Mocarski E. S., Upton J. W., Kaiser W. J. Viral infection and the evolution of caspase 8-regulated apoptotic and necrotic death pathways. Nat. Rev. Immunol., 2011, Vol.12, no. 2, pp. 79–88.

132. Mohr W., Westerhellweg H., Wessinghage D. Polymorphonuclear granulocytes in rheumatic tissue destruction. III. An electron microscopic study of PMNs at the pannus-cartilage junction in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1981, Vol. 40, 396–399.

133. Mosser D. M., Edwards J. P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol., 2008, Vol. 8, no. 12, pp. 958–969.

134. Munoz L. E., Lauber K., Schiller M., Manfredi A. A., Herrmann M. The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity. Nat. Rev. Rheumatol., 2010, Vol. 6, no. 5, pp.280–289.

135. Munoz L., van Bavel C., Franz S., Berden J., Herrmann M., van der Vlag J. Apoptosis in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Lupus, 2008, Vol.17, no.5, pp. 371–375.

136. Münz С. Autophagy and antigen presentation. Cellular Microbiology, 2006, Vol. 8, no. 6, pp. 891–898.

137. Munz C. Antigen processing via autophagy – not only for MHC class II presentation anymore? Curr. Opin. Immunol. 2010, Vol.22, pp.89–93.

138. Muruve D. A., Petrilli V., Zaiss A., White L., Clark S., Ross P., Parks R., Tschopp J. The inflammasome recognizes cytosolic microbial and host DNA and triggers an innate immune response. Nature, 2008, Vol. 452, pp. 103–107.

139. Nagata S. Apoptosis and Clearance of Apoptotic Cells. Annu. Rev. Immunol., 2018, Vol. 36, pp. 489–517.

140. Nagy G., Barcza M., Gonchoroff N., Phillips P. E., Perl A. Nitric oxide-dependent mitochondrial biogenesis generates Ca2+ signaling profile of lupus T cells. J. Immunol., 2004, Vol. 173, no. 6, pp. 3676–3683.

141. Ning X., Wang Y., Jingetal M. Apoptotic caspases suppress type I interferon production via the cleavage of cGAS, MAVS, and IRF3. Molecular Cell, Vol. 74, no.1, pp. 19–31.

142. Oppenheim J. J., Yang D. Alarmins: chemotactic activators of immune responses. Curr. Opin. Immunol., 2005, Vol. 17, no.4, pp.359–365.

143. Panaretakis T., Kepp O., Brockmeier U., Tesniere A., Bjorklund A. C., Chapman D. C., Durchschlag M., Joza N., Pierron G., van Endert, P., Yuan J., Zitvogel L., Madeo F., Williams D., Kroemer G. Mechanisms of preapoptotic calreticulin exposure in immunogenic cell death. EMBO J., 2009, Vol. 28, no.5, pp. 578–590.

144. Park S. Y., Jung M. Y., Kim H. J., Lee S. J., Kim S. Y., Lee B. H., Kwon T., Park R., Kim I. Rapid cell corpse clearance by stabilin-2, a membrane phosphatidylserine receptor. Cell Death Differ., 2008, Vol.15, no.1, pp.192–201.

145. Pasparakis M., Vandenabeele P. Necroptosis and its role in inflammation. Nature, 2015, Vol. 517(7534), pp. 311–320.

146. Pierdominici M., Vomero M., Barbati C., Colasanti T, Maselli A., Vacirca D., Giovannetti A., Malorni W., Ortona E. Role of autophagy in immunity and autoimmunity, with a special focus on systemic lupus erythematosus. FASEB J.,2012, Vol. 26, no. 4, pp.1400–1412.

147. Pisetsky D. S., Erlandsson-Harris H., Andersson U. High-mobility group box protein 1 (HMGB1): an alarmin mediating the pathogenesis of rheumatic disease. Arthritis Research & Therapy, 2008;10(3):209. doi:10.1186/ar2440.

148. Pua H. H., He Y. W. Maintaining T lymphocyte homeostasis: another duty of autophagy. Autophagy, 2007, Vol. 3, no.3, pp.266–267.

149. Pua H. H., Guo J., Komatsu M., He Y. W. Autophagy is essential for mitochondrial clearance in mature T lymphocytes. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no.7, pp. 4046–4055.

150. Puri A. W., Broz P., Shen A., Monack D. M., Bogyo M. Caspase-1 activity is required to bypass macrophage apoptosis upon Salmonella infection. Nat. Chem. Biol., 2012, Vol.8, no.9, 745–747.

151. Radic M. Clearance of apoptotic bodies, NETs, and Biofilm DNA: implications for autoimmunity. Front Immunol., 2014;5:365. doi: 10.3389/fimmu.2014.00365.

152. Radic M., Herrmann M. J., van der Vlag, Rekvig O. P. Regulatory and pathogenetic mechanisms of autoantibodies in SLE. Autoimmunity, 2011, Vol. 44, no. 5, pp. 349–356.

153. Ren Y., Tang J., Mok M. Y., Chan A. W., Wu A., Lau C. S. Increased apoptotic neutrophils and macrophages and impaired macrophage phagocytic clearance of apoptotic neutrophils in systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism, 2003, Vol. 48, no. 10, pp. 2888–2897.

154. Riedl S. J., Salvesen G. S. The apoptosome: signalling platform of cell death. Nature reviews | Molecular cell biology, 2007, Vol. 8, no.5, pp. 405–413.

155. Rizzo C., Grasso G., Castaniti G., Ciccia F., Guggino G. Primary Sjogren Syndrome: Focus on Innate Immune Cells and Inflammation. Vaccines, 2020, Vol. 8, no.2, pp.1–23.

156. Roberts T. L., Idris A., Dunn J. A., Kelly G. M., Burnton C. M., Hodgson S., Hardy L. L., Garceau V., Sweet M. J., Ross L. I., Hume A. D., Stacey J. K. HIN- 200 proteins regulate caspase activation in response to foreign cytoplasmic DNA. Science, 2009, Vol.323(5917), pp.1057–1060.

157. Robinson N., McComb S., Mulligan R., Dudani R., Krishnan L., Sad S. Type I interferon induces necroptosis in macrophages during infection with Salmonella enterica, serovar Typhimurium. Nature Immunology, 2012, Vol. 13, no. 10, pp. 954–962.

158. Rock K. L., Kono H. The inflammatory response to cell death. Annu. Rev. Pathol., 2008, Vol. 3, pp. 99–126.

159. Rock K. L., Latz E., Ontiveros F., Kono H. The sterile inflammatory response. Annu. Rev. Immunol., 2010, Vol. 28, pp.321–342.

160. Rubartelli A., Poggi A., Zocchi M. R. The selective engulfment of apoptotic bodies by dendritic cells is mediated by the alpha(v)beta3 integrin and requires intracellular and extracellular calcium. Eur. J. Immunol., 1997, Vol.27, no.8, pp.1893–1900.

161. Sangaletti S., Tripodo C., Chiodoni C., Guarnotta C., Cappetti B., Casalini P., Piconese S., Parenza M., Guiducci C., Vitali C., Colombo M. Neutrophil extracellular traps mediate transfer of cytoplasmic neutrophil antigens to myeloid dendritic cells toward ANCA induction and associated autoimmunity. Blood, 2012, Vol.120, no.15, pp. 3007–3018.

162. Sarhan J., Liu B. C., Muendleinetal H. I. Constitutive interferon signaling maintains critical threshold of MLKL expression to license necroptosis. Cell Death and Differentiation, 2019, Vol. 26, no. 2, pp. 332–347.

163. Schauer C., Janko C., Munoz L. E., Zhao Y., Kienhofer D., Frey B……….Herrmann M. Aggregated neutrophil extracellular traps limit inflammation by degrading cytokines and chemokines. Nat. Med., 2014, Vol.20, no. 5, pp. 511–517.

164. Schmid D., Pypaert M. Munz C. Antigen-loading compartments for major histocompatibility complex class II molecules continuously receive input from autophagosomes. Immunity, 2007, Vol. 26, no.1, pp. 79–92.

165. Schorn C., Janko C., Latzko M., Chaurio R., Schett G., Herrmann M. Monosodium urate crystals induce extracellular DNA traps in neutrophils, eosinophils, and basophils but not in mononuclear cells. Front Immunol., 2012;3:277. doi: 10.3389/fimmu.2012.00277.

166. Sciorati C., Rigamonti E., Manfredi A. A., Rovere-Querini P. Cell death, clearance and immunity in the skeletal muscle. Cell Death & Differentiation, 2016, Vol.23, no.6, pp.927–937.

167. Shin M. S., Kang Y., Lee N., Wahl R., Kim S., Kang K., Lazova R., Kang I. Self double-stranded (ds)DNA induces IL-1β production from human monocytes by activating NLRP3 inflammasome in the presence of anti- dsDNA antibodies. Journal of Immunology, 2013, Vol. 190, no. 4, pp. 1407–1415.

168. Shin M. S., Kang Y., Wahl E. R., Park H., Lasova R., Leng L., Mamula M., Krishnaswamy S., Bucala R., Kang I. Macrophage Migration Inhibitory Factor Regulates U1 Small Nuclear RNP Immune Complex—Mediated Activation of the NLRP3 Inflammasome. Arthritis & Rhematology, 2019, Vol. 71, no. 1, pp. 109–120.

169. Siegert C., Daha M., Westedt M. L., van der Voort E., Breedveld F. IgG autoantibodies against C1q are correlated with nephritis, hypocomplementemia, and dsDNA antibodies in systemic lupus erythematosus. The Journal of Rheumatology, 1991, vol. 18, no. 2, pp. 230–234.

170. Silke J., Rickard J. A., Gerlic M. The diverse role of RIP kinases in necroptosis and inflammation. Nature Immunology, 2015, Vol. 16, no. 7, pp. 689–697.

171. Spengler J., Lugonia B., Jimmy Ytterberg A., Zubarev R., Creese A., Pearson M…….. Scheel-Toellner D. Release of active peptidyl arginine deiminases by neutrophils can explain production of extracellular citrullinated autoantigens in rheumatoid arthritis synovial fluid. Arthritis Rheumatol., 2015, Vol.67, no.12, pp.3135–3145.

172. Sutterwala F. S., Ogura Y., Szczepanik M., Lara-Tejero M., Lichtenberger G. S., Grant E. P., Bertin J., Coyle A. J., Galan J. E., Askenase P. W., Fravell R. A. Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1. Immunity, 2006, Vol. 24, no. 3, pp. 317–327.

173. Sutton C. E., Lalor S. J… Sweeney C. M., Brereton C. F., Lavelle E. C., Mills K. H. Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production from γδ-T cells, amplifying Th17 responses and autoimmunity. Immunity, 2009, Vol. 31, no. 2, pp.331–341.

174. Takeshige K., Baba M., Tsuboi S., Noda T., Ohsumi Y. Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. The Journal of Cell Biology, 1992, Vol.119, no.2, pp. 301–311.

175. Tanaka T., Warner B. M., Odani T., Ji Y., Mo Y.-Q., Nakamura H., … Chiorini J. A. LAMP3 induces apoptosis and autoantigen release in Sjögren’s syndrome patients. Scientific Reports, 2020, 10(1). doi:10.1038/s41598–020–71669–5

176. Tang S., Zhang Y., Yin S.W., Gao X., Shi W., Wang Y., Huahg X., Wang L., Zou L., Zhao J., Huang Y., Shan L., Gounni A., Wu Y., Zhang J. Neutrophil extracellular trap formation is associated with autophagy-related signalling in ANCA-associated vasculitis. Clin. Exp. Immunol., 2015, Vol.180, no. 3, pp.408–418.

177. Taylor R. C., Cullen S. P., Martin S. J. Apoptosis: controlled demolition at the cellular level. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2008, Vol. 9, no.3, pp. 231–241.

178. Tillack K., Breiden P., Martin R., Sospedra M. T lymphocyte priming by neutrophil extracellular traps links innate and adaptive immune responses. J. Immunol., 2012, Vol.188, no. 7, pp.3150–3159.

179. Tsuchiya K. Switching from Apoptosis to Pyroptosis: Gasdermin-Elicited Inflammation and Antitumor Immunity. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(1), 426. doi:10.3390/ijms22010426.

180. Urban C. F., Reichard U., Brinkmann V., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms. Cell Microbiol., 2006, Vol.8, no.4, pp.668–676.

181. Valesini G., Gerardi M C., Iannuccelli C., Pacucci V., Pendolino M., Shoenfeld Y. Citrullination and autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2015, Vol.14, no.6, pp.490–497.

182. Vandanmagsar B., Youm Y. H., Ravussin A., Galgani J. E., Stadler K., Mynatt R. L., Ravussin E., Stephens J. M., Dixit V. D. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Nature medicine, 2011, Vol. 17, no.2. pp. 179–188.

183. Vande Walle L., Lamkanfi M. Pyroptosis. Current Biology, 2016, 26(13), R568–R572. doi:10.1016/j.cub.2016.02.019.

184. Vandivier R. W., Fadok V. A., Ogden C. A., Hoffmann P. R., Brain J. D., Accurso F. J. Impaired clearance of apoptotic cells from cystic fibrosis airways. Chest., 2002;121(3 Suppl):89S.

185. Voll R. E., Herrmann M., Roth E. A., Stach C. Kalden J. R., Girkontaite I. Immunosuppressive effects of apoptotic cells. Nature, 1997, Vol. 390, no. 6658, pp. 350–351.

186. Wu M-Y., Lu J-H. Autophagy and Macrophage Functions: Inflammatory Response and Phagocytosis. Cells, 2020, 9, 70; doi:10.3390/cells9010070.

187. Wu X., Li K., Yang H., Yang B., Lu X., Zhao L., … Zhang X. Complement C1q synergizes with PTX3 in promoting NLRP3 inflammasome over-activation and pyroptosis in rheumatoid arthritis. Journal of Autoimmunity, 2019, 102336. doi:10.1016/j.jaut.2019.102336.

188. Wu X., Ren G., Zhou R., Ge J., Chen F.-H. The role of Ca2+ in acid-sensing ion channel 1a-mediated chondrocyte pyroptosis in rat adjuvant arthritis. Laboratory Investigation, 2019, Vol.99, no.4, pp. 499–513.

189. Xie L., Xu J. Role of MiR-98 and its underlying mechanisms in systemic lupus erythematosus. The Journal of Rheumatology, 2018, Vol. 45, no. 10, pp. 1397–1405.

190. Xu J., Jiang Y., Wang J., Shi X., Liu Q., Liu Z., Fan J. Macrophage endocytosis of high-mobility group box 1 triggers pyroptosis. Cell Death & Differentiation, 2014, Vol. 21, no.8, pp. 1229–1239.

191. Xu Y., Jagannath C., Liu X-D., Sharafkhaneh A., Kolodziejska K., Eissa T. Toll-like Receptor 4 Is a Sensor for Autophagy Associated with Innate Immunity. Immunity, 2007, Vol. 27,no.1, pp.135–144.

192. Yang F., He Y., Zhai Z., Sun E. Programmed Cell Death Pathways in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Journal of Immunology Research, 2019, Article ID 3638562, 1–13. doi:10.1155/2019/363856.

193. Yang Y., Jiang G., Zhang P., Fan J. Programmed cell death and its role in inflammation. Military Medical Research, 2015, 2(1). doi:10.1186/s40779–015–0039–0.

194. Yao Z., Delorme-Axford E., Backues S. K., Klionsky D. J. Atg41/Icy2 regulates autophagosome formation. Autophagy, 2015, 11:2288–99. doi: 10.1080/15548627.2015.1107692.

195. Ye X., Zhou X-J., Zhang H. Exploring the Role of Autophagy-Related Gene 5 (ATG5) Yields Important Insights Into Autophagy in Autoimmune / Autoinflammatory Diseases. Front. Immunol., 2018, Vol.9: Article 2334. doi: 10.3389/fimmu.2018.02334.

196. Yipp B. G., Kubes P. NETosis: how vital is it? Blood, 2013, Vol.122, no.16, pp.2784–2794.

197. Zhang D. W., Shao J., Lin J., Zhang N., Lu B. J., Lin S. C., Dong M. Q., Han J. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF- induced cell death from apoptosis to necrosis. Science, 2009, Vol. 325, pp. 332–336.

198. Zhang S., Lu X., Shu X., Tian X., Yang H., Yang W., Zhang Y., Wang G. Elevated plasma cfDNA may be associated with active lupus nephritis and partially attributed to abnormal regulation of neutrophil extracellular traps (NETs) in patients with systemic lupus erythematosus. Intern. Med., 2014, Vol. 53, no.24, pp.2763–2771.

199. Zhao J., Jitkaew S., Cai, Z., Choksi S., Li Q., Luo J., Liu, Z. G. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 down-stream component of TNF-induced necrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109, no.14, pp.5322–5327.

200. Zhou X. J., Lu X. L., Lv J. C., Yang H. Z., Qin L. X., Zhao M. H., Su Y., Li Z., Zhang H. Genetic association of PRDM1-ATG5 intergenic region and autophagy with systemic lupus erythematosus in a Chinese population. Ann. Rheum. Dis., 2011, Vol.70, no.7, pp.1330–1337.

201. Zhu L., Wang H., Wu Y., He Z., Qin Y., Shen Q. The Autophagy Level Is Increased in the Synovial Tissues of Patients with Active Rheumatoid Arthritis and Is Correlated with Disease Severity. Mediators of Inflammation, 2017. 1–9. doi:10.1155/2017/7623145.

202. Zickert A., Palmblad K., Sundelin B., Chavan S., Tracey K., Bruchfeld A., Gunnarsson I. Renal expression and serum levels of high mobility group box 1 protein in lupus nephritis. Arthritis Research & Therapy, 2012, Vol. 14, no. 1, p. R36. doi: 10.1186/ar3747.

203. Zoncu R., Efeyan A., Sabatini D. M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2011, Vol.12, no.1, pp. 21–35.

Глава 3. “Сигналы опасности/тревоги” внеклеточного матрикса соединительной ткани при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

Как указывалось в главе 1 процессы системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани при ИВРЗ, согласно P. Klemperer [41], а также А. И. Струкову и А. Г. Берларян [3], проявляются такими общепатологическими процессами, как мукоидное набухание, фибриноидные изменения, клеточные реакции, склеротические процессы и васкулиты. Время наступления указанных изменений и их взаимосвязь позволяет трактовать эти изменения как этапы развития патологического процесса. Для ИВРЗ характерны полиморфные изменения, включающие в себя свежие дистрофические изменения соединительной ткани и более старые в форме процессов организации и склероза при наличии выраженного в той или иной степени клеточного воспалительного инфильтрата (КВИ). Эти процессы обуславливают ключевую особенность ИВРЗ, а именно – прогрессирующее течение заболевания.

Фундаментальной особенностью указанных процессов является продукция триггеров аутовоспалительных процессов при ИВРЗ – т. н. “сигналов опасности/тревоги”, являющихся продуктами любых форм гибели клеток и тканевой дезорганизации. Впервые патогенетическая значимость “сигналов опасности/тревоги” в индукции аутовоспалительных процессов была представлена в публикации Polly Matzinger, названной “Tolerance, Danger, and the Extended Family” [49]. Эта и последующие публикации Polly Matzinger коренным образом изменили наши представления о патофизиологической сущности аутовоспалительных процессов, прежде всего о функциональном предназначении рецепторов врождённого иммунитета – PRR-рецепторов, их роли в поддержании иммунного гомеостаза и участии системы иммунитета в патогенезе многих заболеваний, в частности, ИВРЗ.

В последующем “сигналы опасности/тревоги”, т. е. эндогенные молекулы, высвобождаемые из поврежденной ткани или погибших клеток, были названы молекулярными паттернами, связанными с повреждением (damage-associated molecular pattern) – DAMPs, стимулирующие иммунный ответ посредством взаимодействия с PRR-рецепторами.

Предложенная Polly Matzinger “теория опасности” отводила участие реактивности системы иммунитета в область динамического тканевого гомеостаза. Антигенные субстанции тканей организма, по Polly Matzinger, являются значительной функциональной частью индукции иммунного ответа. Повреждённые ткани определяют, соответственно, ткане-специфический иммунный ответ. Результаты исследований молекулярно-клеточных процессов при DAMP-индуцированном воспалении свидетельствуют о вовлечении всех известных механизмов врождённого иммунитета при аутовоспалительных процессах, как следствие PRR-DAMP взаимодействий, а также индукции аутореактивного Т-клеточного иммунного ответа и продукции цитопатогенных ауто-АТ. Иными словами, наш организм способен отличать “здоровый” гомеостаз тканей или встречи с чужеродными “дружественными” микроорганизмами от потенциальной “опасности”, которая может исходить от патогенов и/или поврежденной ткани. DAMPs инициируют иммунную воспалительную реакцию, что позволяет АГ-презентирующим клеткам индуцировать адаптивный иммунный ответ.

Впервые идею о значении нарушенных тканевых структур в развитии заболеваний высказал основоположник учения о тканях (гистологии) выдающийся французский анатом, физиолог и врач Мари Франсуа Ксавье Биша (1771–1802). Болезнь, по Биша, является патологическим процессом, протекающий в конкретных тканях, а не в органах в целом. Таким образом Биша вводит понятие «тканевой патологии», при которой болезнь понималась как изначально процесс местного характера (на уровне клеток и тканей) и дальнейшее развитие процесса охватывает другие органы и системы. Безусловно, провидческий дар Биша сыграл выдающуюся роль в развитии общего учения о патогенезе болезней как важнейшей части патологии человека.

Мари Франсуа Ксавье Биша (1771–1802), выдающийся французский анатом, хирург, физиолог, основоположник учения о «тканевой патологии» и медицинской дисциплины – гистологии

С общепатологических позиций под тканевым гомеостазом следует понимать сохранение оптимальных взаимоотношений между составными частями ткани при условии непрерывного изменения степени его функциональной активности в системе целостного организма. Структурную основу тканевого гомеостаза составляют изменения клеток и межклеточного вещества, с помощью которых одновременно обеспечиваются колебания функциональной активности ткани, органа, с одной стороны, и сохранение постоянства его внутренней среды – с другой. Стабильный гомеостаз клетки обеспечивается увеличением или уменьшением числа активно функционирующих внутриклеточных органелл и структур, а также их гиперплазией, приводящей к гипертрофии клетки. Широкий диапазон функциональной активности ткани и/или органа обеспечивается изменением количества активно функционирующих клеток, их гипертрофией и увеличением числа посредством митоза.

Клод Берна́р (1813–1878), выдающийся французский медик, физиолог, патолог, автор теории гомеостаза, основоположник экспериментальной медицины

В условиях нормы, т. е. при отсутствии патологического процесса, основу тканевого гомеостаза составляет физиологическая тканевая (клеточная) регенерация, обеспечивающая функционирование того или иного органа. При наличии патологического процесса, когда в результате действия флогогенных факторов происходит альтерация участков ткани и/или органа тканевой гомеостаз резко нарушается. В этом случае для восстановления последнего необходимо быстрое возмещение повреждённых частей ткани и/или органа, что обеспечивается процессами репаративной регенерации. Репаративная регенерация сопровождается интенсификацией внутриклеточных гиперпластических процессов в сохранившихся клетках, приводящих к клеточной гипертрофии. Кроме этого, при репаративной регенерации существенно возрастает митотическая активность КВИ.

По характеру процессов репаративной регенерации последнюю можно разделить на три группы. В одной нормализация структуры и функции после повреждения обеспечивается преимущественно или исключительно на основе митоза, в другой – путём различных сочетаний клеточной и внутриклеточной регенерации и в третьей – только на основе внутриклеточной регенерации [2]. Необходимо отметить, что изложенные выше краткие основы тканевого гомеостаза отражают концептуальные взгляды основоположника учения о гомеостазе французского учёного Клода Бернара (1813–1878). Его формулировка «Постоянство внутренней среды – залог свободной и независимой жизни» остаётся актуальной и в настоящее время. Становление экспериментальной медицины неразрывно связано с именем Клода Бернара.

В целом, реактивность рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани несёт в себе уникальные качества, состоящие в том, что воздействие различных по своим характеристикам флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась. Именно это качество составило научную основу учения о коллагенозах Пауля Клемперера, о которой упоминалось в главе 1.