Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

4.5. DAMP-индуцированное воспаление при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

Как указывалось выше “теория опасности” Polly Matzinger связывала аутореактивность системы иммунитета с динамическим состоянием тканевого гомеостаза. Повреждение тканей сопровождается нарушением функционального, адаптивного баланса между ними. На этом фоне аутореактивность врождённого иммунитета индуцирует “стерильное” воспаление, патогенетически относящееся к категории аутовоспалительных процессов. К основным этиологическим факторам “стерильного” воспаления относят появление вне- и внутриклеточных DAMPs с последующим PRR-DAMPs взаимодействием клеток врождённого иммунитета и подключением механизмов ауто-АГ-специфического адаптивного иммунного ответа.

Наиболее демонстративно DAMP-обусловленное “стерильное” воспаление представлено при ИВРЗ. Дезорганизация рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани сопровождается массированным поступлением внеклеточных DAMPs в окружающую среду. В этих условиях высокие уровни DAMPs возникают локально и/или системно. Патогенетическая динамика организованных и неорганизованных форм КВИ при ИВРЗ закономерно включает в себя все основные виды РГК, такие как аутофагия, апоптоз, некроптоз, пироптоз и нетоз, а также случайный вид гибели клеток – некроз [3]. Высвобождающиеся при этом внутриклеточные DAMPs включаются в патогенетические звенья воспалительного процесса и формируют порочные круги, приобретая при этом характеристики ауто-АГ (см. выше). Практически все DAMPs, представленные в табл.1 и табл.2, входят в состав рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, а также выделяются в случаях ПГК и некроза в КВИ при ИВРЗ.

Подчеркнём важную роль митохондриальных DAMPs, высвобождающихся в процессах ПГК и клеточного некроза. Речь идёт о таких DAMPs, как митохондриальные ДНК (мтДНК), мтРНК, АТФ, митохондриальный транскрипционный фактор А (TFAM), N-формил-пептиды (NFP), цитохром С, кардиолипин [39].

В настоящее время имеется достаточно доказательств того, что патофизиологические следствия PRR-DAMPs взаимодействия, опосредованного клетками врожденного иммунитета, несущими PRR, являются патогенетически значимыми при РА. Так при РА в синовиальной оболочке в области продуктивного воспаления определяется широкий спектр DAMPs, в частности, HSP, HMGB1, ДНК хозяина, фибриноген, FNEDA и тенасцин-C и все они относятся к эндогенным лигандам TLR рецепторов. Важно заметить, что уровни указанных DAMPs были статистически значимо выше по сравнению с контролем [72, 107].

Имеются свидетельства активного участия в продуктивном воспалении и прогрессирующей деструкции суставов TLR-2, TLR-4, а также эндосомальных TLR-3, TLR-7 и TLR-9 рецепторов, экспрессирующихся на моноцитах крови, синовиальных фибробластах и на макрофагах синовиальной жидкости у пациентов с РА. Также есть доказательства модуляции провоспалительной NLRP3-инфламмасомы при этом заболевании. РНК, высвобождаемая клетками синовиальной жидкости у пациентов с РА, активирует расположенный в эндосоме TLR3 на культивируемых фибробластах синовиальной оболочки РА [62].

При СКВ высокие концентрации ДНК-содержащих иммунных комплексов в сыворотке крови, включая комплексы нуклеосома-HMGB1 являются патогномоничными для этого заболевания [114].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что рецепторы семейств TLR, NLR и RLR участвуют в патогенезе СКВ посредством взаимодействия с ключевыми DAMPs при этом заболевании, а именно – HMGB1, цитозольными дцДНК и РНК, ДНК-содержащими иммунными комплексами. Это взаимодействие сопровождается выраженной иммуностимуляцией ДК, последующим аутовоспалением и адаптивным аутоиммунный ответом [119].

Возникает интересная закономерность. С одной стороны ДК, активируемые собственными, указанными выше, DAMPs не только продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины, но также обладают способностью презентировать АГ аутореактивным Т-клеткам, тем самым приводя, в частности, к выработке аутоантител В-клетками [20].

С другой стороны, другие виды ДК, такие как плазмоцитоидные ДК, после взаимодействия собственных TLR-7 и TLR-9 с теми же DAMPs способствуют выработке антинуклеарных аутоантител и IFN I типа, коррелирующие со степенью тяжести СКВ [40].

У пациентов с активной СКВ наблюдалось усиленное внеклеточное высвобождение мтДНК, как следствие нетоза нейтрофилов. Уровень этих DAMPs коррелировал с индексом активности заболевания, повышенными антителами к мтДНК и показателем IFN I типа. мтДНК в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с СКВ был статистически значимо выше по сравнению с контролем [34].

Кроме этого, семейство кальций-связывающих белков S100 является надежными биомаркерами воспаления при самых разнообразных заболеваниях. Например, уровни как MRP8, так и MRP14 в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости при РА коррелируют с активностью заболевания в большей степени, чем уровни С-реактивного белка [32].

Важно отметить, что подавление провоспалительных следствий TLR-DAMPs взаимодействия открывает множество новых потенциальных мишеней для лечения ИВРЗ. В эксперименте показано, что мыши с дефицитом тенасцина С (внеклеточный DAMP, см. табл. 1) защищены от персистирующего воспаления суставов и разрушения тканей во время антиген-индуцированного артрита [86].

Аналогично, блокада моноклональными АТ HSP90 и HMGB1 (внутриклеточные DAMP, см. табл. 2) снижает активность воспалительного процесса при РА [90].

Антитела к HMGB1 предотвращают активацию клеток сывороткой от пациентов с СКВ [108].

К важным патогенетическим аспектам TLR-DAMPs взаимодействия при ИВРЗ относится нарушение структуры митохондрий и сайтов контакта митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом (ER). Подобное нарушение сопровождается выбросом митохондриальных DAMPs, таких как кардиолипин, митохондриальная ДНК (мтДНК) и митохондриальные формил- пептиды. Все перечисленные DAMPs взаимодействуют с PRR-рецепторами ДК и клеток макрофагально-моноцитарного гистогенеза с последующей индукцией воспалительной реакции. Формируется порочный круг, при котором накопление поврежденных митохондрий, генерирующих активные формы О₂ (АФК), сопровождается дальнейшей продукцией митохондриальных DAMPs и активацией NLRP3 инфламмасомы. Кроме этого активируется цитозольный ДНК-сенсор, связывающийся с адаптерным белком из ER, обозначаемый как STING (общее обозначение – cGAS/STING), а также активацией ДНК-зависимого фактора, регулирующего продукцию IFN I типа и обозначаемого как ZBP1. Все описанные процессы обладают провоспалительными характеристиками и могут встречаться при СКВ, РА, синдроме Шегрена, сахарном диабете I типа [12].

Отметим, что при синдроме Шегрена в слюнных железах документирована гиперэкспрессия TLR9, активно взаимодействующего с указанными митохондриальными DAMPs с последующей индукцией провоспалительного cGAS/STING и ZBP1 сигнальных путей. В этом контексте у пациентов с синдромом Шегрена повышен уровень митохондриальной глутамин-оксалоуксусной трансаминазы (m-GOT) в слюне и у 3–27 % пациентов имеются антимитохондриальные антитела [30].

Представленные данные подтверждают идею о DAMP-опосредованном порочном круге: повышение уровня провоспалительных DAMPs приводит к большему повреждению тканей, что, в свою очередь, значительно увеличивает уровни DAMPs в тканях, которые обуславливают еще большее повреждение тканей. Но низкие уровни DAMPs в тканях способствуют регенерации тканей.

На рис. 39 отражён принцип порочного круга, формируемого нарастающим увеличением уровня DAMPs в результате дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани и процессов РГК при ИВРЗ.

Согласно этой схеме, все вероятные этиологические факторы при ИВРЗ (ауто-АГ, микроорганизмы, УФО и др.) вызывают повреждение тканей и клеток. В результате генерируются DAMPs, которые индуцируют провоспалительный каскад путем TLR-DAMP-взаимодействия. В свою очередь, повышается продукция провоспалительных медиаторов, которые вызывают дальнейшее повреждение тканей, что приводит к повышению уровня DAMPs и формированию порочного круга, который может привести к хроническому воспалению и аутоиммунитету. Продукция DAMPs является двояким процессом. С одной стороны они играют важную роль в патогенезе ИВРЗ, а с другой – являются жизненно важными при регенерации тканей.

Рис. 39. Прогрессирующее увеличение внутри- и внеклеточных DAMPs при дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани и процессах РГК при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях приводит к ещё большему повреждению тканей, по материалам [86].

Патогенная роль нарастающего количества DAMPs при ИВРЗ, индукция PRR-DAMP взаимодействия клеток врождённого иммунитета, формирование на этой основе порочного круга и последующее развитие иммуновоспалительного процесса в обобщённом виде представлены на рис. 40.

Повреждение тканей, РГК и некроз клеток при ИВРЗ, массивное выделение DAMPs способствует формированию порочного круга. Нарушение элиминации мертвых клеток или неправильная регуляция апоптоза могут быть основным фактором аутоиммунного воспаления. Внутриклеточные (ядерные) DAMPs, высвобождающиеся из погибших клеток, могут образовывать иммунные комплексы с аутоантителами. Свободные DAMPs (например, нуклеиновые кислоты), распознаются рецепторами семейства TLR, тогда как Fc-фрагмент аутоантител в иммунных комплексах распознается Fc-рецепторами (FCR) на миелоидных клетках. Это, в свою очередь, индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов (IFN I типа, IL-6, TNFα), которые способствуют развитию других патофизиологических процессов, включая усиленное ремоделирование/повреждение тканей, аутореактивный адаптивный иммунный ответ и воспалительный ответ остальных клеток врожденного иммунитета в locus morbi.

Рис. 40. Модель DAMP-индуцированной аутореактивности врождённой и адаптивной систем иммунитета при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, по материалам [62].

 

Уровень DAMPs может использоваться в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также в качестве критерия оценки эффективности лечения. DAMPs можно легко замерить в сыворотке крови обычными биохимическими или иммунологическими методами. В частности, количественные показатели HMGB-1, HSP и др. могут быть использованы в качестве прогностического биомаркера при РА и СКВ. Белки S100 могут быть специфическими биомаркерами при РА и псориатическом артрите. Раннее лечение при РА имеет большое значение для остановки прогрессирования заболевания, и, следовательно, выявление специфических DAMPs до появления синовита является весьма актуальным [82].

Очевидно также, что дальнейшие исследования PRR-DAMP взаимодействия и патофизиологических следствий этого взаимодействия при ИВРЗ придают верификации молекулярно-клеточных мишеней с терапевтическими целями обнадёживающие перспективы.

Резюме

В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании патогенетически значимых молекулярно-клеточных процессов при ИВРЗ. Предложенная в 1994 г. Polly Matzinger “теория опасности” отводит выделению вне- и внутри-клеточных DAMPs ключевую роль в индукции аутовоспалительных процессов. Результаты исследований молекулярно-клеточных процессов при DAMP-индуцированном воспалении свидетельствуют о вовлечении всех известных механизмов врождённого иммунитета при аутовоспалительных процессах, как следствия PRR-DAMP взаимодействия, а также индукции аутореактивного Т-клеточного иммунного ответа и продукции цитопатогенных ауто-АТ. Таким образом “теория опасности” Polly Matzinger создает некую альтернативу доминирующей патогенетической роли ауто-АГ при ИВРЗ и в качестве этой альтернативы выступают вне- и внутриклеточные DAMPs.

Открытие способности мембранных и цитозольных PRR рецепторов взаимодействовать с DAMPs с последующей активацией сигнальных путей, адапторных молекул и транскрипционных факторов и, как следствие, DAMP-индуцированных форм РГК, таких как аутофагия, апоптоз, некроптоз, пироптоз и нетоз, ознаменовало расширение понимания функциональных свойств врождённого иммунитета. При этом DAMP-индуцированные формы РГК часто сочетаются с одновременной реакцией PRR-рецепторов на предсуществующие в умерших клетках PAMPs патогенов. Указанный феномен имеет место, в частности, в тех случаях, когда ДК взаимодействуют с умирающими клетками, инфицированными вирусами или бактериями. Причём TLR-DAMP взаимодействие активирует те же сигнальные пути, адапторные молекулы, транскрипционные факторы, формирует те же провоспалительные инфламмасомы, что и при TLR-PAMP взаимодействии.

Отметим, что при этом АГ-презентирующая функция ДК выражена в максимальной степени.

С учётом важной роли инфекций в качестве этиологических факторов при ИВРЗ, указанные процессы могут являться ключевыми при индукции феномена кросс-презентации при ИВРЗ.

Высвобождение всех видов DAMPs в процессе дезорганизации основного вещества рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани и РГК, а также способности PRR рецепторов взаимодействовать с DAMPs индуцирует при ИВРЗ неинфекционное “стерильное” воспаление. Отличительные свойства этого воспаления – это полиорганность и рецидивирующее течение.

Важным фактором рецидивирующего течения “стерильного” воспаления при ИВРЗ является формирование DAMP-опосредованного порочного круга. При этом повышение уровня провоспалительных DAMPs как in situ, так и в системной циркуляции приводит, посредством PRR-DAMP взаимодействия, к ещё большему количеству клеток, подвергшихся РГК и к ещё большему повреждению тканей. В свою очередь, эти процессы значительно увеличивает уровни провоспалительных DAMPs в тканях, которые обуславливают прогрессирование “стерильного” воспаления при ИВРЗ. Парадоксально, но низкие уровни DAMPs в тканях, также посредством PRR-DAMP взаимодействия, способствуют регенерации тканей. Последнее обстоятельство подчёркивает разнообразие эволюционно сформировавшегося функционального предназначения PRR рецепторов, которое не ограничивается иммунологическими функциями.

Ещё предстоит осмыслить биологический смысл РГК как следствия PRR-DAMP взаимодействия. Авторы открытия Toll-подобных рецепторов С. А. Janeway и Р. Меджитов отводили им роль сенсоров этиологически значимых патогенов в противоинфекционном иммунитете. Однако многочисленные данные свидетельствуют о более широкой сфере их деятельности. Вероятно, эволюционное предназначение функциональной активности PRR рецепторов сводится к многонаправленности их лиганд-рецепторной активности и поддержанию клеточного и тканевого гомеостаза.

Патогенетическое значение DAMP-обусловленного “стерильного” воспаления при ИВРЗ неоспоримо. Идентифицированы сигнальные пути, адапторные молекулы, транскрипционные факторы, провоспалительные инфламмасомы при всех видах PRR-DAMP-индуцированных РГК. Имеющиеся результаты клеточных, молекулярно-иммунологических и генетических исследований позволяют определить соответствующие мишени с целью их фармакологической коррекции. В этом отношении достигнут значительный прогресс в изыскании медикаментозных средств регуляции воспаления при СКВ, РА, синдроме Шегрена, ССД и др. Не меньшее значение имеет оценка сывороточных уровней DAMPs в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также оценки эффективности лечения ИВРЗ. Перспективы дальнейших исследований в области DAMP-обусловленного “стерильного” воспаления при ИВРЗ очевидны.

Литература

1. Пинегин Б. В., Пащенков М. В., Пинегин В. Б., Хаитов Р. М. Эпителиальные клетки слизистых оболочек и новые подходы к иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний // Иммунология, 2020. Т. 41, № 6. С. 486–500.

2. Саидов М. З. Патогенетическое значение клеточного инфильтрата при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 6. С. 1239–1274. doi.:10.15789/1563–0625-PVO-2386.

3. Саидов М. З. Аутофагия, апоптоз, некроптоз, пироптоз и нетоз в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний» // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 4. С. 659–704. doi: 10.15789/1563–0625-AAN-2482.

4. Успенская Ю. А., Комлева Ю. К., Пожиленкова Е. А., Салмин В. В., Лопатина О. Л., Фурсов А. А., Лаврентьев П. В., Белова О. А., Салмина А. Б. Лиганды RAGE-белков: роль в межклеточной коммуникации и патогенезе воспаления // Вестник РАМН, 2015. Т. 70, № 6. С. 694–703.

5. Ярилин А. А., Никонова М. Ф., Ярилина А. А., Варфоломеева М. И., Григорьева Т. Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология, 2000. Т. 2, № 1. С. 7–16.

6. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell, 2006, Vol. 124, no.4, pp.783–801.

7. Allam R., Darisipudi M. N., Tschopp J., Anders H. J. Histones trigger sterile inflammation by activating the NLRP3 inflammasome. Eur. J. Immunol.,2013, Vol.43, no.13, pp.3336–3342.

8. Ayna G., Krysko D. V., Kaczmarek A., Petrovski G., Vandenabeele P., Fesüs L. ATP release from dying autophagic cells and their phagocytosis are crucial for inflammasome activation in macrophages. 2012, PLoS One 7, e40069. doi: 10.1371/journal.pone.0040069.

9. Aziz M., Brenner M., Wang P. Extracellular CIRP (eCIRP) and inflammation. J. Leukoc. Biol., 2019, Vol. 106, no.1, pp.133–146.

10. Babelova A., Moreth K., Tsalastra-Greul W., Zeng-Brouwers J., Eickelberg O., Young M. F. Bruckner P., Pfeischifter J., Schaefer R. M., Grone H-J., Schaefer L. Biglycan, a danger signal that activates the NLRP3 inflammasome via Toll-like and P2X receptors. Journal of Biological Chemistry, 2009, Vol. 284, no.36, pp. 24035–24048.

11. Barbouri D., Afratis N., Gialeli C., Vynios D. H., Theocharis A. D., Karamanos, N. K. Syndecans as modulators and potential pharmacological targets in cancer progression. Front. Oncol., 2014, Vol. 4. doi:10.3389/fonc.2014.00004.

12. Barrera M.-J., Aguilera S., Castro I., Carvajal P., Jara D., Molina C., González S., González M-J. Dysfunctional mitochondria as critical players in the inflammation of autoimmune diseases: Potential role in Sjögren’s syndrome. Autoimmunity Reviews, 2021, 20(8), 102867. doi:10.1016/j.autrev.2021.102867.

13. Bergsbaken T, Fink S. L., Cookson B. T. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nature reviews | Microbiology, 2009, Vol. 7, no.2, pp. 99–109.

14. Beyer C., Stearns N. A., Giessl A., Distler J. H., Schett G., Pisetsky D. S. The extracellular release of DNA and HMGB1 from Jurkat T cells during in vitro necrotic cell death. Innate Immunity, 2012, Vol.18, no.5, pp. 727–737.

15. Bortoluci K. R., Medzhitov R. Control of infection by pyroptosis and autophagy: role of TLR and NLR. Cellular and Molecular Life Sciences, 2010, Vol. 67, no.10, pp. 1643–1651.

16. Bours, M. J., Swennen E. L., Di Virgilio F., Cronstein B. N., Dagnelie P. C. Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation. Pharmacol. Ther., 2006, Vol. 112, no.2, pp. 358–404.

17. Broz P., Dixit V. M. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nat. Rev. Immunol., 2016, Vol. 16, no.7, pp. 407–420.

18. Buhimschi C. S., Baumbusch M. A., Dulay A. T., Oliver E. A., Lee S., Zhao G., Bhandari V., Ehrenkranz R. A., Weiner C. P., Mardi J. A., Buhimschi I. A. Characterization of RAGE, HMGB1, and S100β in Inflammation-Induced Preterm Birth and Fetal Tissue Injury. The American Journal of Pathology, 2009, Vol.175, no.3, pp. 958–975.

19. Casares N., Pequignot M. O., Tesniere A., Ghiringhelli F., Roux S., Chaput N., Schmitt E., Hamai A., Hervas-Stubbs S., Obeid M., Coutant F., Metivier D., Pichard E., Aucouturier P., Pierron G., Garrido C., Zitvogel L., Kroemer G. Caspase-dependent immunogenicity of doxorubicin-induced tumor cell death. The Journal of Experimental Medicine, 2005, Vol.202, no.12, pp. 1691–1701.

20. Chan V. S., Nie Y. J., Shen N., Yan S., Mok M. Y., Lau C. S. Distinct roles of myeloid and plasmacytoid dendritic cells in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev., 2012, Vol. 11, no. 12, pp. 890–897.

21. Chen G. Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 12, pp.826–837.

22. Chen G. Y., Chen X., King S., Cavassani K. A., Cheng J., Zheng X., Cao H., Yu H., Qu J., Fang D., Wu W., Bai X., Lui J., Woodiga S., Chen C., Sun L., Hogaboam C., Kunkel S., Zheng P., Lui Y. Amelioration of sepsis by inhibiting sialidase-mediated disruption of the CD24-SiglecG interaction. Nat. Biotechnol., 2011, Vol. 29, no.5, pp. 428–435.

23. Chen Y., Corriden R., Inoue Y., Yip L., Hashiguchi N., Zinkernagel A., Nizet V., Insel P. A., Junger W. G. ATP release guides neutrophil chemotaxis via P2Y2 and A3 receptors. Science, 2006, Vol. 314, pp. 1792–1795.

24. Cheng N., He R.,Tian J., Ye P. P., Ye R. D. Cutting edge: TLR2 is a functional receptor for acute-phase serum amyloid A. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no.1, pp. 22–26.

25. Choi M. E., Price D. R., Ryter S. W., Choi A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight, 2019, 4:e128834. doi: 10.1172/jci.insight.128834.

26. Connolly M., Veale D. J., Fearon U. Acute serum amyloid A regulates cytoskeletal rearrangement, cell matrix interactions and promotes cell migration in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2011, Vol. 70, no.7, pp. 1296–1303.

27. Dengjel J., Schoor O., Fischer R., Reich M., Kraus M., Muller M., Kreymborg K., Altenberend F., Brandenburg J., Kalbacher H., Brock R., Driessen C., Rammensee H-G., Stevanovic S. Autophagy promotes MHC class II presentation of peptides from intracellular source proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, Vol. 102, no 22, pp. 7922–7927.

28. Denning N. L., Aziz M., Gurien S. D., Wang P. DAMPs and NETs in Sepsis. Front Immunol., 2019, 10:2536. doi.org/10.3389/fimmu.2019.02536.

29. Dupont N., Jiang S., Pilli M., Ornatowski W., Bhattacharya D., Deretic V. Autophagy-based unconventional secretory pathway for extracellular delivery of IL-1β. EMBO J. 2011, Vol. 30, no.23, pp.4701–4711.

30. Fayyaz A., Kurien B. T., Scofield R. H. Autoantibodies in Sjögren’s syndrome. Rheum. Dis. Clin. North Am., 2016, Vol.42, no.3, pp. 419–434.

31. Ferwerda G., Girardin S. E., Kullberg B.-J., Le Bourhis L., de Jong D. J., Langenberg D. M. L., van Crevel R., Adema G. J., Ottenhoff T. H. M., van der Meer J. W., Netea, M. G. NOD2 and Toll-Like Receptors Are Nonredundant Recognition Systems of Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathogens, 2005, 1(3), e34. doi:10.1371/journal.ppat.0010034.

32. Foell D, Wittkowski H., Vogl T., Roth J. S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damage-associated molecular pattern molecules. Journal of Leukocyte Biology, 2007, Vol. 81, no. 1, pp. 28–37.

33. Franchi L., Eigenbrod T., Munoz-Planillo R., Nunez G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat. Immunol., 2009, Vol. 10, no.3, pp. 241–247.

34. Frangou E., Vassilopoulos D., Boletis J., Boumpas D. T. An emerging role of neutrophils and NETosis in chronic inflammation and fibrosis in systemic lupus erythematosus (SLE) and ANCA-associated vasculitides (AAV): implications for the pathogenesis and treatment. Autoimmun. Rev., 2019, Vol.18, no.8, pp.751–760.

35. Frey H., Schroeder N., Manon-Jensen T., Iozzo R. V., Schaefer L. Biological interplay between proteoglycans and their innate immune receptors in inflammation. FEBS J., 2013, vol.280, no.10, pp.2165–2179.

36. Gasse P., Riteau N., Charron S., Girre S., Fick L., Pe ́trilli V., Tschopp J., Lagente V., Quesniaux V. F., Ryffel B., Couillin I. Uric acid is a danger signal activating NALP3 inflammasome in lung injury inflammation and fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009, Vol. 179, no.10, pp.903–913.

37. Gong T., Liu L., Jiang W., Zhou R. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases. Nature Reviews Immunology, 2019. doi:10.1038/s41577–019–0215–7.

38. Goodall K. J., Poon I. K., Phipps S., Hulett M. D. Soluble heparan sulfate fragments generated by heparanase trigger the release of pro-inflammatory cytokines through TLR-4. PLoS One, 2014, 9(10), e109596. doi: 10.1371/journal.pone.0109596.

39. Grazioli S., Pugin J. Mitochondrial Damage-Associated Molecular Patterns: From Inflammatory Signaling to Human Diseases. Front. Immunol., 2018, 9:832. doi: 10.3389/fimmu.2018.00832.

40. Guéry L., Hugues S. Tolerogenic and activatory plasmacytoid dendritic cells in autoimmunity. Front Immunol 2013; 4:59. doi: 10.3389/fimmu.2013.00059.

41. Haas T., Metzger J., Schmitz F., Heit A., Muller T., Lats E., Wagner H. The DNA sugar backbone 2' deoxyribose determines Toll-like receptor 9 activation. Immunity, 2008, Vol.28, no. 3, pp. 315–323.

42. Hamada T., Torikai M., Kuwazuru A., Tanaka M., Horai N., Fukuda T., Yamada S., Nagayama S., Hashiguchi K., Sunahara N., Fukuzaki K., Nagata R., Komiya S., Maruyama I., Fukuda T., Abeyama K. Extracellular high mobility group box chromosomal protein 1 is a coupling factor for hypoxia and inflammation in arthritis. Arthritis Rheum., 2008, Vol.58, no.9, pp. 2675–2685.

43. He S., Liang Y., Shao F., Wang X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, Vol. 108, no.50, pp. 20054–20059.

44. Hoffman H. M., Wanderer A. A. Inflammasome and IL-1beta-mediated disorders. Curr. Allergy Asthma Rep., 2010, Vol. 10, no. 4, pp. 229–235.

45. Huang Q., Ma Y., Adebayo A. Pope R. M. Increased macrophage activation mediated through toll-like receptors in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, no.7, pp. 2192–2201.

46. Iwasaki A, Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat. Immunol., 2004, Vol.5, no.10, pp. 987–995.

47. Iwasaki A. Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science, 2010, Vol. 327, pp. 291–295.

48. Iyer S. S., Pulskens W. P., Sadler J. J., Butter L. M., Teske G. J., Ulland T. K., Eisenbarth C., Florquin S., Flavell R. A., Leemans J. S., Sutterwala F. S. Necrotic cells trigger a sterile inflammatory response through the Nlrp3 inflammasome. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2009, Vol. 106, no.48, pp. 20388–20393.

49. Jahr S., Hentze H., Englisch S., Hardt D., Fackelmayer F. O., Hesch R. D., Knippers R. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancer Res., 2001, Vol. 61, no. 4, pp.1659–1665.

50. Janeway, C. A. Approaching the Asymptote? Evolution and Revolution in Immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, 1989, 54(0), 1–13. doi:10.1101/sqb.1989.054.01.003.

51. Jiang D., Liang J., Noble P. W. Hyaluronan in tissue injury and repair. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2007, Vol. 23, pp. 435–461.

52. Kaczmarek А., Vandenabeele Р., Krysko D. V. Necroptosis: The Release of Damage-Associated Molecular Patterns and Its Physiological Relevance. Immunity, 2013, Vol.38, no.2, pp.209–223.

53. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nature Immunology, 2010, Vol. 11, no.5, pp. 373–384.

54. Kim Y. M., Brinkmann M. M., Paquet, M., Ploegh H. L. UNC93B1 delivers nucleotide-sensing toll-like receptors to endolysosomes. Nature, 2008, Vol. 452, pp. 234–238.

55. Kono H., Chen C. J., Ontiveros F., Rock K. L. Uric acid promotes an acute inflammatory response to sterile cell death in mice. J. Clin. Invest., 2010, Vol. 120, no. 6, pp. 1939–1949.

56. Kroemer G., Galluzzi L., Kepp O., Zitvogel L. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu. Rev. Immunol., 2013, Vol.31, pp.51–72.

57. Lamkanfi M., Dixit V. M. Manipulation of host cell death pathways during microbial infections. Cell Host Microbe, 2010, Vol. 8, no.1, pp. 44–54.

58. Lämmermann T., Afonso P. V., Angermann B. R., Wang J. M., Kastenmüller W., Parent C. F., German R. N. Neutrophil swarms require LTB4 and integrins at sites of cell death in vivo. Nature, 2013, Vol. 498, pp.371–375.

59. Land W. G. Role of Damage-Associated Molecular Patterns in Light of Modern Environmental Research: A Tautological Approach. International Journal of Environmental Research, 2020, Vol. 14, no.5, pp. 583–604.

60. Land W. G. The Role of Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) in Human Diseases Part II: DAMPs as diagnostics, prognostics and therapeutics in clinical medicine. Sultan Qaboos University Med J., 2015, Vol. 15, Iss. 2, pp. e157–170, Epub. 28 May 15.

61. Land W. G. Role of Damage-Associated Molecular Patterns in Human Diseases Part I – Promoting inflammation and immunity. Sultan Qaboos University Med J., 2015, Vol. 15, Iss. 1, pp. e9–21, Epub. 21 Jan 15.

62. Langan D., Rose N. R., Moudgil K. D. Common innate pathways to autoimmune disease. Clinical Immunology, 2020, 212, 108361. doi:10.1016/j.clim.2020.108361.

63. Lee H. K., Lund J. M., Ramanathan B., Mizushima N., Iwasaki A. Autophagy-dependent viral recognition by plasmacytoid dendritic cells. Science, 2007, Vol. 315, pp.1398–1401.

64. Li W., Deng, M., Loughran P. A., Yang M., Lin M., Yang C., Gao W., Jin S., Li S., Cai J., Lu B., Billiar T. R., Scott M. J. LPS Induces Active HMGB1 Release From Hepatocytes Into Exosomes Through the Coordinated Activities of TLR4 and Caspase-11/GSDMD Signaling. Frontiers in Immunology, 2020, 11:229. doi:10.3389/fimmu.2020.00229.

65. Lu H. Y., Ma J. L., Shan J. Y., Zhang J., Wang Q. X., Zhang Q. High-mobility group box-1 and receptor for advanced glycation end products in preterm infants with brain injury. World Journal of Pediatrics. 2016, Vol. 13, no. 3, pp. 228–235.

66. Maeda A., Fadeel B. Mitochondria released by cells undergoing TNF-α-induced necroptosis act as danger signals. Cell Death Dis., 2014, 5(7), e1312. doi:10.1038/cddis.2014.277.

67. Marichal T., Ohata K., Bedoret D., Mesnil C., Sabatel C., Kobiyama K., Lekeux P., Coban C., Akira S., Ishii K. J., Bureau F., Desmet, C. J. DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nature Medicine, 2011, Vol.17, no. 8, pp. 996–1002.

68. Marshak-Rothstein A., Rifkin I. R. Immunologically active autoantigens: the role of toll-like receptors in the development of chronic inflammatory disease. Annu. Rev. Immunol., 2007, Vol. 25, pp. 419–441.