Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

69. Martinon F., Mayor A., Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body. Annu. Rev. Immunol., 2009, Vol. 27, pp. 229–265.

70. Matzinger P. The Danger Model: A Renewed Sense of Self. Science, 2002, 296(5566), 301–305. doi:10.1126/science.1071059.

71. Matzinger P. Tolerance, Danger, and the Extended Family. Annual Review of Immunology,1994, Vol. 12, pp. 991–1045.

72. McCachren S. S., Lightner V. A.. Expression of human tenascin in synovitis and its regulation by interleukin-1. Arthritis and Rheumatism, 1992, Vol. 35, no. 10, pp. 1185–1196.

73. McDonald B., Pittman K., Menezes G. B., Hirota S. A., Slaba I., Waterhouse C. C., Beck P. L., Muruve D. A., Kubes P. Intravascular danger signals guide neutrophils to sites of sterile inflammation. Science, 2010, Vol.330, pp.362–366.

74. Medzhitov R., Janeway C. A. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Curr Opin Immunol., 1997, Vol. 9, pp. 4–9.

75. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C. A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature, 1997, Vol. 388(6640), pp. 394–397.

76. Merline R., Moreth K., Beckmann J., Nastase M. V., Zeng-Brouwers J., Tralhão J. G., Lemarchand P., Pfeilschifter J., Schaefer R. M., Iozzo R. V., Schaefer L. Signaling by the matrix proteoglycan decorin controls inflammation and cancer through PDCD4 and microRNA-21. Sci. Signal., 2011, 4(199), ra75. doi: 10.1126/scisignal.2001868.

77. Midwood K., Sacre S., Piccinini A. M., Inglis J., Trebaul A., Chan E., Drexler S., Sofat N., Kashiwagi M., Orend G., Brennan F., Foxwell B. Tenascin-C is an endogenous activator of Toll-like receptor 4 that is essential for maintaining inflammation in arthritic joint disease. Nat. Med., 2009, Vol.15, no.7, pp.774–780.

78. Montico B., Nigro A., Casolaro V., Dal Col J. Immunogenic Apoptosis as a Novel Tool for Anticancer Vaccine Development. International Journal of Molecular Sciences, 2018, 19(2), 594. doi:10.3390/ijms19020594.

79. Moreth K., Brodbeck R., Babelova A., Gretz N., Spieker T., Zeng- Brouwers J., Pfeilschifter J., Young M. F., Schaefer R. M., Schaefer L. The proteoglycan biglycan regulates expression of the B cell chemoattractant CXCL13 and aggravates murine lupus nephritis. J. Clin. Invest., 2010, Vol. 120, no. 12, pp. 4251–4272.

80. Murao A., Aziz M., Wang H., Brenner M., Wang P. Release mechanisms of major DAMPs. Apoptosis, 2021, Vol. 26(3–4), pp.152–162.

81. Murao A., Brenner M., Aziz M., Wang P. Exosomes in sepsis. Front Immunol., 2020, 11:2140. doi.org/10.3389/fimmu.2020.02140.

82. O’Reilly S. Pound the alarm: danger signals in rheumatic diseases. Clinical Science, 2015, Vol.128, no. 5, pp. 297–305.

83. Obeid M., Tesniere A., Ghiringhelli F., Fimia G. M., Apeto L., Perfettini J. L., Castedo M., Mignot G., Panaretakis T., Casares N., Metivier D., Larochette N., van Endert P., Ciccosanti F., Piacentini M., Zitvogel L., Kroemer G. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nature Medicine, 2007, Vol.13, no.1, pp. 54–61.

84. Palm N. W., Medzhitov R. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity. Immunological Reviews, 2009, Vol. 227, no.1, pp. 221–233.

85. Pasare C, Medzhitov R. Toll-like receptors: linking innate and adaptive immunity. Adv. Exp. Med. Biol., 2005, Vol.560, pp.11–18.

86. Piccinini A. M., Midwood K. S. DAMPening Inflammation by Modulating TLR Signalling. Mediators of Inflammation, 2010, 1–21. doi:10.1155/2010/672395.

87. Pisetsky D. S. The Translocation of Nuclear Molecules During Inflammation and Cell Death. Antioxidants & Redox Signaling, 2014, Vol.20, no.7, pp.1117–1125.

88. Quintana, F. J., Cohen I. R. Heat shock proteins as endogenous adjuvants in sterile and septic inflammation. J. Immunol., 2005, Vol. 175 no.5. pp. 2777–2782.

89. Rawson P. M., Molette C., Videtta M., Altieri L., Franceschini D., Donato T., Finocchi L., Propato A., Paroli M., Meloni F., Mastroianni C. M., d’Ettorre G., Sidney J., Sette A., Barnaba V. Cross-presentation of caspase-cleaved apoptotic self antigens in HIV infection. Nature Medicine, 2007, Vol. 13, no.12, pp. 1431–1439.

90. Rice J. W., Veal J. M., Fadden R. P., Barabasz A. F., Partridge J. M., Barta T. E., Dubois G. L., Huang K. H., Mabbett S. R., Silinski M. A., Steed P. M., Hall, S. E. Small molecule inhibitors of Hsp90 potently affect inflammatory disease pathways and exhibit activity in models of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, 2008, Vol. 58, no. 12, pp. 3765–3775.

91. Rock K. L., Lai J-J., Kono H. Innate and adaptive immune responses to cell death. Immunol. Rev., 2011, Vol. 243, no.1, pp.191–205.

92. Roh J. S. Sohn D. H. Damage-associated molecular patterns in inflammatory diseases. Immune Netw., 2018, 18(4), e27. doi: 10.4110/in.2018.18.e27.

93. Sabbah A., Chang T. H., Harnack R., Frohlich V., Tominaga K., Dube P. H., Xiang Y., Bose S. Activation of innate immune antiviral responses by Nod2. Nat. Immunol., 2009, 10, 1073–1080. doi: 10.1038/ni.1782.

94. Sancho, D., Joffre O. P., Keller A. M., Rogers N. C., Martinez D., Falcon P. H., Rosewell I., Sousa C. R. Identification of a dendritic cell receptor that couples sensing of necrosis to immunity. Nature, 2009, Vol. 458, pp. 899–903.

95. Scaffidi P., Misteli T., Bianchi M. E. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature, 2002, Vol.418(6894), pp. 191–195.

96. Schaefer L. Complexity of Danger: The Diverse Nature of Damage-associated Molecular Patterns. Journal of Biological Chemistry, 2014, Vol.289, no.51, pp. 35237–35245.

97. Schaefer L., Babelova A., Kiss E., Hausser H. J., Baliova M., Krzyzankova M., Marsche G., Young M. F., Mihalik D., Götte M., Malle E., Schaefer R. M., Gröne H. J. The matrix component biglycan is proinflammatory and signals through Toll-like receptors 4 and 2 in macrophages. J. Clin. Invest., 2005, Vol. 115, no.8, pp. 2223–2233.

98. Schroder K., Zhou R., Tschopp J. The NLRP3 inflammasome: a sensor for metabolic danger? Science, 2010, Vol. 327, pp.296–300.

99. Schulz O., Diebold S. S., Chen M., Näslund T. I., Nolte M. A., Alexopoulou L., Azuma Y-T., Flavell R. A., Lijeestrom P., Sousa C. R. Toll-like receptor 3 promotes cross-priming to virus-infected cells. Nature, 2005, Vol.433(7028), pp. 887–892.

100. Shi J., Gao W., Shao F. Pyroptosis: Gasdermin-mediated programmed necrotic cell death. Trends Biochem. Sci. 2017, Vol. 42, no. 4, pp.245–254.

101. Shi Y., Evans J. E., Rock K. L. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells. Nature, 2003, Vol. 425(6957), pp. 516–521.

102. Smiley S. T., King J. A., Hancock W. W. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through Toll-like receptor 4. J. Immunol. 2001, Vol.167, no.5, pp.2887–2894.

103. Takaoka A., Wang Z., Choi M. K., Yanai H., Negishi H., Ban T., Lu Y., Miyagishi M., Kodama T., Honda K., Ohba Y., Taniguchi T. DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response. Nature, 2007, Vol. 448(7152), pp. 501–505.

104. Tang D., Chen X., Kang R., Kroemer G. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Research. 2020(1–19). doi:10.1038/s41422–020–00441–1.

105. Tang D., Kang R., Berghe T. V., Vandenabeele P., Kroemer G. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res., 2019, Vol. 29, no. 5, pp.347–364.

106. Tang D., Kang R., Coyne C. B., Zeh H. J., Lotze M. T. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunol. Rev., 2012, Vol. 249, pp.158–175.

107. Taniguchi N., Kawahara K.-I., Yone, K., Hashiguchi T., Yamakuchi M., Goto M., Inoue K., Yamada S., Ijiri K., Matsunaga S., Nakajima T., Komiya S., Maruyama I. High mobility group box chromosomal protein 1 plays a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis as a novel cytokine. Arthritis & Rheumatism, 2003, Vol.48, no.4, pp.971–981.

108. Tian, J., Avalos, A. M., Mao, S.-Y., Chen B., Senthil K., Wu H., Parroche P., Drabic S., Golenbock D., Sirois C., Hua J., An L. L., Audoly L., Rosa G. L., Bierhaus A., Naworth P., Marshak-Rothstein A., Crow M. K., Fitzgerald K. A., Latz E., Kiener P. A., Coyle A. J. Toll-like receptor 9–dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE. Nature Immunology, 2007, Vol.8, no5, pp. 487–496.

109. Torchinsky M. B., Garaude J., Martin A. P., Blander J. M. Innate immune recognition of infected apoptotic cells directs TH17 cell differentiation. Nature, 2009, Vol. 458(7234), pp. 78–82.

110. Uehara A., Fujimoto Y., Fukase K., Takada H. Various human epithelial cells express functional Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 to produce anti-microbial peptides, but not proinflammatory cytokines. Mol. Immunol., 2007, Vol. 44, no.12, pp.3100–3111.

111. Uehara A., Imamura T., Potempa J., Travis J., Takada H. Gingipains from Porphyromonas gingivalis synergistically induce the production of proinflammatory cytokines through protease-activated receptors with Toll-like receptor and NOD1/2 ligands in human monocytic cells. Cell Microbiol., 2008, Vol. 10, no.5, pp. 1181–1189.

112. Uematsu S., Fujimoto K., Jang M. H., Yang B.-G., Jung Y.-J., Nishiyama M., Sato S., Tsujimura T., Yamamoto M., Yokoto Y., Kiyono H., Miyasaka M., Ishii.J., Akira S. Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 5. Nature Immunology, 2008, Vol.9, no.7, pp. 769–776.

113. Uhl M., O Kepp H., Jusforgues-Saklani H., Vicencio J-M., Kroemer G., Albert M. L. Autophagy within the antigen donor cell facilitates efficient antigen cross-priming of virus-specific CD8+ T cells. Cell Death Differ. 2009, Vol.16, no.7, pp. 991–1005.

114. Urbonaviciute V., Furnrohr B. G., Meister S., Munoz L., Heyder P., De Marchis F., Bianchi M. E., Kirschning C., Wagner H., Manfredi A. A., Kalden J. R., Schett G., Rovere-Querini P., Herrmann M., Voll R. E. Induction of inflammatory and immune responses by HMGB1- nucleosome complexes: implications for the pathogenesis of SLE. Journal of Experimental Medicine, 2008, Vol. 205, no. 13, pp. 3007–3018.

115. Vabulas R. M., Wagner H., Schild, H. Heat shock proteins as ligands of Toll-like receptors. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2002,Vol. 270, pp.169–184.

116. Volchuk A., Ye A., Chi L., Steinberg B. E., Goldenberg N. M. Indirect regulation of HMGB1 release by gasdermin D. Nature Communications, 2020,11(1). doi:10.1038/s41467–020–18443–3.

117. Walsh D., McCarthy J., O’Driscoll C., Melgar S. Pattern recognition receptors-molecular orchestrators of inflammation in inflammatory bowel disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2013, Vol.24, no.2, pp. 91–104.

118. Willingham S. B., Allen I. C., Bergstralh D. T., Brickey W. J., Huang M. T., Taxman D. J., Duncan J. A., Ting J. P. NLRP3 (NALP3, Cryopyrin) facilitates in vivo caspase-1 activation, necrosis, and HMGB1 release via inflammasome-dependent and – independent pathways. J Immunol., 2009, Vol. 183, no.3, pp. 2008–2015.

119. Wu J., Chen Z. J. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids. Annu. Rev. Immunol., 2014, Vol. 32, pp.461–488.

120. Wynn T. A., Ramalingam T. R. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nature Medicine, 2012, Vol. 18, no. 7, pp. 1028–1040.

121. Xu J., Zhang X., Pelayo R., Monestier M., Ammollo C. T., Semeraro F., Taylor F. B., Esmon N. L., Lupu F., Esmon C. T. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat. Med., 2009, Vol.15, no.11, pp. 1318–1321.

122. Yatim N., Cullen S., Albert M. L. Dying cells actively regulate adaptive immune responses. Nature Reviews Immunology, 2017, Vol. 17, no.4, pp. 262–275.

123. Zelenay S., Reis e Sousa C. Adaptive immunity after cell death. Trends in Immunology, 2013, Vol. 34, no 7, pp. 329–335.

124. Zhang D. Zhang G., Hayden M. S., Greenblatt M. B., Bussey C., Flavell R. A., Ghosh S. A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria. Science, 2004, Vol.303(5663), pp. 1522–1526.

125. Zhang Q., Kang R., Zeh H. J., Lotze M. T., Tang D. DAMPs and autophagy: cellular adaptation to injury and unscheduled cell death. Autophagy, 2013, Vol. 9, no.4, pp.451–458.

126. Zhang Q., Raoof M., Chen Y., Sumi Y., Sursal T., Junger W., Brohi K., Itagaki K., Hauser, C. J. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature, 2010, Vol.464(7285), pp. 104–107.

127. Zhong, Y., Kinio A., Saleh M. Functions of NOD-Like Receptors in Human Diseases. Frontiers in Immunology, 2013, 4. doi:10.3389/fimmu.2013.00333.

128. Zindel J., Kubes P. DAMPs, PAMPs, and LAMPs in Immunity and Sterile Inflammation. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2020, Vol. 15, pp. 493–518.

Глава 5. Стерильное воспаление, кросс-презентация, аутофагия и адаптивный иммунитет при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

Уникальной особенностью многовековой истории изучения воспаления является применение постоянно обновляющихся концептуальных подходов и идей, основанных на достижениях медицинской науки на определённых исторических рубежах. Патогенез воспаления включает в себя нарушение функционального состояния всех жизнеобеспечивающих систем органов, тканей и клеток и базируется на последних достижениях в области фундаментальной иммунологии, генетики и молекулярной биологии. Иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ) являют собой пример, когда интерпретация патогенеза ИВРЗ основывается на новаторских теориях иммунитета, формирующих основные направления научных исследований в этой области и клиническое применение полученных знаний.

Ярким примером обобщения и переосмысления общей теории иммунозависимого воспаления является предложенная Polly Matzinger в 1994 г. “теория опасности” [90], явившейся некоей альтернативой доминирующей в то время теории дискриминации "я/не я" по F. M. Burnet (модель самораспознавания, или иммунного надзора) [1] и одновременно дополнявшей революционизирующую модель С. А.Janeway, касающуюся PRR – распознавания высококонсервативных молекулярных структур патогенов (PAMPs) и, как следствие, индуцирующих АГ-специфический адаптивный анти-инфекционный иммунный ответ [59].

Основополагающий тезис “теории опасности” Polly Matzinger состоял в том, что воспалительный иммунный ответ индуцируется “сигналами тревоги от поврежденных тканей, а не распознаванием “не-я”. Иными словами базисные основы “иммунного надзора” по F. M. Burnet заменялись на участие реактивности системы иммунитета в нарушении динамического тканевого гомеостаза и появления в процессах тканевой деструкции, некроза клеток и регулируемой гибели клеток (РГК) “сигналов опасности/тревоги”, обозначаемые как DAMPs, индуцирующих АГ-специфический адаптивный иммунный ответ через PRR-рецепторы дендритных клеток (ДК), а также клеток макрофагально-моноцитарного ряда.

В главе 1 представлены материалы свидетельствующие о том, что “инициальный” этап высвобождения DAMPs, при ИВРЗ связан с процессами системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, некротической гибелью клеток и РГК, с обязательным вовлечением в патологический процесс стенок сосудов. Эти явления, в аспекте динамики развития патологического процесса на светооптическом уровне, согласно P. Klemperer [69], а также А. И. Струкову и А. Г. Берларян [7] претерпевают стадийность. Начальная стадия связана с мукоидным набуханием (слизистый отёк) основного вещества соединительной ткани. Следующая стадия – стадия фибриноидных изменений и на этой стадии фибриноидный некроз, являясь этапом необратимого ремоделирования соединительной ткани, становится источником массированного выделения и поступления в крово- и лимфоток, преимущественно внеклеточных DAMPs. На этом фоне формируется важнейшее патогенетическое звено продуктивного воспаления при ИВРЗ – формирование клеточного воспалительного инфильтрата (КВИ). КВИ представлен неорганизованной формой – диффузным клеточным инфильтратом и организованными формами в виде эктопических фолликулоподобных лимфоидных структур (ELS) и ГЗТ-гранулем.

На завершающей стадии указанных процессов превалируют процессы фиброза и склероза, при которых ключевое значение приобретает активность фибробластов. Все вышеобозначенные процессы в полной мере относятся и к стенкам сосудов, что обуславливает формирование васкулитов.

Представленные изменения относятся к категории типовых патологических процессов, основанных на уникальном качестве реактивности рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, состоящей в том, что воздействие различных по своим характеристикам флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась.

Важной особенностью продуктивного воспаления и формирования КВИ при ИВРЗ является отсутствие этиологически значимых микроорганизмов, размножение и жизнедеятельность которых обуславливало бы формирование основных звеньев патогенеза ИВРЗ. Подобный вид воспаления носит название стерильного, в этиологии которого доминирующими являются провоспалительные вне- и внутриклеточные DAMPs, генерирующиеся при системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, РГК и некрозе клеток [3,28,111,151].

В условиях иммунозависимого стерильного воспаления эволюционно закреплённые генетические механизмы внутри- и внеклеточных молекулярных процессов (прежде всего ферментных) приобретают характер фундаментальных, что обуславливает широкие терапевтические перспективы как в отношении разработки средств и методов воздействия на молекулярно-клеточные мишени, так и в отношении идентификации кандидатных генов, ассоциированных с ИВРЗ.

Модель С. А.Janeway связывала индукцию анти-инфекционного иммунного ответа с взаимодействием PRR рецепторов на клетках врождённого иммунитета с PAMPs патогенов и последующей активацией АГ-специфического адаптивного анти-инфекционного иммунного ответа. Следствием подобного рода процессов является продукция АТ, специфичных к эпитопам соответствующего патогена, а также индукция АГ-специфических CD8+Т-цитотоксических клеток. Тестирование указанных показателей является широко распространённым в диагностической практике.

Однако, в связи с появлением “теории опасности” Polly Matzinger в 1994 г. и результатами последующих многочисленных исследований, все фундаментальные молекулярно-клеточные механизмы PRR-PAMPs взаимодействий оказались применимы и в отношении PRR-DAMPs взаимодействий. Таким образом стало очевидным, что “анти-инфекционный иммунитет” представляет собой только часть всеобъемлющего механизма индукции иммунного ответа, направленного на поддержание структурно-функционального постоянства внутренней среды организма.

Соответственно, если при анти-инфекционном АГ-специфическом иммунном ответе генерируются АГ-специфические анти-инфекционные АТ и АГ-специфические анти-инфекционные CD8+Т-цитотоксические клетки, то при стерильном АГ-специфическом иммунном ответе в организме генерируется весь спектр нозологически и DAMP-специфичных ауто-АТ и DAMP-специфических ауто-CD8+Т-цитотоксических клеток.

Важным и неотъемлемым компонентом патогенетической динамики воспаления при ИВРЗ являются молекулярно-клеточные следствия регулируемой и некротической гибели клеток в КВИ. В обзоре [5] показано, что наиболее значимыми видами регулируемой (некоторые исследователи используют термин “программируемой”) гибели клеток в КВИ при ИВРЗ являются аутофагия, апоптоз, некроптоз, пироптоз и нетоз. По каскаду молекулярно-клеточных процессов между ними существует тесная взаимосвязь. Эта взаимосвязь сформировалась в процессе биологической эволюции, отличается высоким консерватизмом и подчиняется общебиологическим закономерностям молекулярно-клеточных процессов в клетке. Важнейшим качеством указанных видов РГК является продукция провоспалительных вне- и внутриклеточных DAMPs, инициирующих стерильное воспаление при ИВРЗ.

Однако проводить знак равенства между механизмами инфекционного и стерильного воспаления нельзя, поскольку только при стерильном воспалении генерация провоспалительных вне- и внутриклеточных DAMPs является “точкой отсчёта” запуска патологических процессов при ИВРЗ. Важным, но не единственным, источником DAMPs в этих случаях являются некроз клеток и все виды упомянутых выше РГК.

Каковы же основные молекулярно-клеточные закономерности стерильного воспаления при ИВРЗ?