Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

5.3. Патогенетическое значение кросс-презентации при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

В развитии DAMP-опосредованного стерильного воспаления при ИВРЗ важнейшее место занимает феномен кросс-презентации. Кросс-презентации – это способность АПК (в основном дендритных клеток) поглощать, обрабатывать внеклеточные пептиды из интернализованных белков, микробных патогенов и трансформированных или умирающих клеток и представлять их с молекулами МНС класса I CD8+Т-цитотоксическим лимфоцитам, несущим Т-клеточные рецепторы (TCR), специфичные к представленному пептиду [15].

Особую значимость кросс-презентации придаёт тот факт, что она позволяет презентировать экзогенные АГ (обычно представляемые в комплексе с молекулами МНС класса II CD4+Т-лимфоцитам) в составе молекул МНС класса I на всех субтипах ДК, что позволяет многократно потенцировать АГ-специфический цитолитический эффект наивных CD8+Т-лимфоцитов. Все представленные выше пептидные варианты DAMPs (табл.1 и табл. 2), после первичного контакта с ДК, обладают способностью индуцировать кросс-презентацию с последующим цитопатогенным действием наивных CD8+Т-лимфоцитов. На основании имеющихся результатов исследований можно утверждать, что кросс-презентация имеет решающее значение во всех реакциях CD8+ Т-лимфоцитов. Отметим, что, помимо ДК, способностью к перекрёстной презентации (в меньшей степени) обладают Мф, В-лимфоциты, эндотелиоциты, клетки Лангерганса [62].

Кросс-презентация отражает весьма интересную трансформацию внутриклеточных процессов утилизации антигенного материала. В случаях инфицирования всех ядросодержащих клеток вирусами или другими внутриклеточными инфекционными агентами, эндогенные инфекционные АГ, комплексируясь с молекулами МНС класса I в эндоплазматическом ретикулуме (ER) с последующим экспонированием на поверхности клетки, индуцируют ауто-цитотоксический ответ наивных CD8+Т-лимфоцитов. Иными словами, инфицированная клетка посредством своей собственной гибели тормозит распространение инфекции в организме. Механизмы же кросс-презентации предусматривают использование МНС класса I пути утилизации экзогенного материала неинфицированными ДК с индукцией адаптивного CD8+опосредованного АГ-специфического иммунного ответа и с сохранением жизнеспособности ДК. В случаях ИВРЗ подобный путь является отражением специализированной функции ДК, а в качестве АГ выступают все пептидные провоспалительные DAMPs [15].

Необходимо отметить важное качество процесса кросс-презентации. Во вторичных лимфоидных органах исход кросс-презентации комплекса пептид- молекулы MHC класса I на ДК может быть двояким: либо инактивация, либо примирование наивных CD8+Т-лимфоцитов, в зависимости от сопутствующей экспрессии на ДК костимулирующих молекул CD80/CD86. В ситуации недостаточной экспрессии этих молекул индуцируется супрессия кросс-презентации, в случаях достаточной экспрессии – активация CD8+Т-лимфоцитов. Экспрессия костимулирующих молекул на поверхности ДК является результатом внутренней клеточной сигнализации от TLR рецепторов, активируемых при ИВРЗ провоспалительными DAMPs. В частности, такой DAMP как двухцепочечная (ds) РНК, высвобождаемая из умирающих клеток, является естественным лигандом для TLR3 [100].

Из отдельных подтипов ДК уникальной способностью захватывать процессировать и представлять DAMPs некротических клеток или клеток, подвергшихся РГК, на молекулах MHC класса I CD8+Т-лимфоцитам обладают мышиные ДК, несущие маркёр CD8α, а также ДК человека, экспрессирующие маркёр CD141. В последнем случае эти клетки экспрессируют высокий уровень TLR3, они же в состоянии активации продуцируют высокие уровни IFN-β, CXCL10 и IL-12, обеспечивая тем самым оптимальные условия для кросс-презентации в микроокружении КВИ [148].

На CD141+ДК человека селективно экспрессируется один из вариантов лектинов С типа – молекула CLEC9A (называемой также DNGR-1), выполняющей функции регулятора кросс-презентации и сенсора DAMPs. CLEC9A обладает способностью связывается с DAMPs, появляющихся в результате некротической гибели клеток или в результате РГК в составе КВИ [57].

Способность CD141+ ДК к кросс-презентации после стимуляции TLR3 и селективная экспрессия CLEC9A предполагают специализированную роль CD141+ ДК в кросс-презентации DAMPs из мертвых или отмирающих клеток [65].

Взаимодействия DAMPs с CLEC9A активирует иммунорецептор hemi на основе тирозина (hemITAM) в его внутриклеточной части, который позволяет рекрутировать Syk-тирозинкиназу. HemITAM-зависимые и hemITAM-независимые сигналы от CLEC9A регулируют эндоцитарный трафик материала мертвых клеток и способствуют процессингу и кросс-презентации пептидных DAMPs, ассоциированных с мертвыми клетками. Соответственно CLEC9A (DNGR-1) является ключевым врожденным иммунным рецептором к провоспалительным DAMPs, индуцирующих Т-клеточный адаптивный иммунный ответ [9].

Помимо CLEC9A рецептора в процессах кросс-презентации принимают участие ряд других лектиновых рецепторов С-типа. Показано, что кросс-презентация ДК человека усиливается в случае взаимодействия антигена с лектиновыми рецепторами С-типа “лангерин” и DEC-205 на клетках Лангерганса, а также рецептора CLEC4A на ДК моноцитарного гистогенеза [40].

Подчеркнём ключевой момент кросс-презентации при ИВРЗ, а именно – вовлечённость TLR-рецепторов, экспрессирующихся на ДК и взаимодействующих с провоспалительными пептидными DAMPs, в усиление активации наивных CD8+Т-лимфоцитов. Подобное усиление является следствием повышения эффективности загрузки пептида на MHC класса I в ДК, посредством стимулирования активности цитохромного фермента NOX2 [134].

Эти наблюдения позволяют предположить, в полном соответствии с “теорией опасности” Polly Matzinger, что активированные через DAMP-специфические TLR-рецепторы ДК принимают участие в мониторинге тканевого гомеостаза in situ, что позволяет непрерывно взаимодействовать с DAMPs, высвобождающимися в ходе системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, некротической гибели клеток и РГК при ИВРЗ. Это приводит к эффективной кросс-презентации пептидных “соединительнотканных” DAMPs и индукции аутореактивных CD8+Т-лимфоцитов.

Также в оптимизации кросс-презентации активное участие принимают белки теплового шока (HSP) посредством взаимодействия с “рецепторами-поглотителями” на ДК такими как SREC1/SCARF1, LOX-1 и SR/CD204 [102].

HSP индуцируются во время клеточного стресса и умирающие клетки экспрессируют повышенные уровни HSP. Внутриклеточные HSP, такие как HSP70 и HSP90, могут участвовать в цитозольной транслокации эндосомальных DAMPs. Внеклеточные HSP, такие как gp96, взаимодействуют с CD91- рецептором на поверхности ДК [14].

Распознавание мембраносвязанных HSP на поверхности некротических клеток или клеток, подвергнутых РГК, лектиноподобным рецептором LDL 1 способствует кросс-презентации DAMPs из этих умирающих клеток [150].

Кросс-презентация провоспалительных DAMPs в клетках осуществляется двумя основными путями – вакуолярным и цитозольным. Вакуолярный путь устойчив к ингибиторам протеасом и протекает независимо от протеасомной деградации полипептидов. В этих случаях белки, поступившие в цитозоль посредством эндоцитоза, разлагаются эндосомальными протеазами и полученные пептиды загружаются на молекулы MHC класса I независимо от цитозольной протеасомной деградации и функции транспортера, связанного с обработкой антигена (TAP). Цитозольный путь процессинга DAMPs может блокироваться ингибиторами протеасом. Соответственно в этой ситуации транслокация DAMPs из эндосом в цитоплазму сопровождается протеасомной деградацией DAMPs и продукты деградации, формируя эндосомы, загружаются на молекулы MHC класса I [62].

Необходимо отметить, что во время кросс-презентации внеклеточные белки, доставляемые в эндосомы, физически располагаются в компартменте, отличном от эндоплазматического ретикулума (ER). Молекулы же MHC класса I формируются непосредственно в ER. Комплексирование внеклеточных белков (в нашем случае DAMPs) с молекулами MHC класса I осуществляется посредством ключевого процесса – формирования цитоплазматического комплекса загрузки пептидов (PLC).

Более подробно указанные внутриклеточные процессы кросс-презентации представлены на рис. 45.

Рис. 45. Основные внутриклеточные процессы кросс-презентации, пояснения в тексте, по материалам [15].

Как видно из рис. 45, задача пространственной загрузки аллелей MHC класса I пептидом из внеклеточного источника решается следующим образом. Загрузка молекул MHC класса I пептидами, полученными из внеклеточного источника, таких как умирающие клетки (зелёного цвета), бактерии или вирусы, проводится поэтапно. Прежде всего формируются эндосомы/фагосомы, как следствие фагоцитоза, либо эндоцитоза указанного антигенного материала. Эндосомы/фагосомы, физически отдалены от эндоплазматического ретикулума (ER), где молекулы MHC класса I синтезируются, сворачиваются и загружаются пептидами. Полипептид с тяжелой цепью молекулы MHC класса I транслоцируется в просвет ER через комплекс Sec61. После взаимодействия с шапероном кальнексином, следует комплексирование с β2-микроглобулином (β2m). Гетеродимер тяжелой цепи MHC–I/β2m на этой стадии нестабилен и посредством кальретикулина этот гетеродимер формирует комплекс загрузки пептидов (PLC). Для стабилизации молекулы молекулы МНС класса I необходима ассоциация этих молекул с тапазином и ERp57 непосредственно в PLC в результате чего формируется канавка, восприимчивая к связыванию высокоаффинных пептидов в ER. Внутри PLC транспортер, связанный с обработкой антигена (TAP), комплексируется с цитозольными пептидами в ER, которые образуются в результате протеасомной деградации эндогенных белков (в нашем случае с пептидных DAMPs). Эти пептиды дополнительно обрезаются ER-ассоциированными аминопептидазами ERAP1 и ERAP2, чтобы соответствовать длине пептида, предпочтительной для MHC класса I. После загрузки пептидом молекулы MHC класса I перемещаются в промежуточный отсек между комплексом Гольджи и ER, обозначенном как ERGIC, через везикулы, покрытые COPII, где они подвергаются контролю качества (QC) с помощью калретикулина, тапазина и гликопротеина глюкозилтрансферазы (UGT1). Молекулы MHC класса I с низкоаффинными пептидами (серые овалы) накапливаются в ERGIC. Молекулы MHC класса I с низкоаффинными пептидами служат субстратами для UGT1, а некоторые накапливаются в ERGIC и повторно поступают в PLC для другого цикла загрузки пептидов. Стабильные, оптимально загруженные молекулы MHC класса I, которые проходят контроль качества, высвобождаются и экспортируются в плазматическую мембрану для распознавания CD8+Т-лимфоцитами.

Классический путь презентации MHC класса I имеет место во всех ядросодержащих клетках, тогда как кросс-презентация является специализированной функцией, выполняемой преимущественно ДК.

Таким образом, кросс-презентация относится к фундаментальным патогенетическим механизмам стерильного воспаления при ИВРЗ, усиливающих альтерацию клеток и тканей и течение воспалительного процесса.

5.4. Аутофагия и презентация ауто-DAMP при стерильном воспалении

Аутофагия относится к категории фундаментальных, эволюционно консервативных внутриклеточных процессов, обеспечивающих гомеостаз и жизнеспособность клеток за счёт внутриклеточной лизосомальной деградации цитоплазматических компонентов и переработки питательных веществ. Важнейшим качеством аутофагии является участие этого процесса в лизосомальном протеолизе эндогенных цитозольных и ядерных пептидов и их доставке в загрузочные отсеки МНС класса II с последующей экспрессией на АПК и индукцией АГ-специфического иммунного ответа. 20–30 % природных лигандов МНС класса II происходит из эндогенных цитозольных и ядерных антигенов [33].

В процессах презентации АГ принимают участие два вида аутофагии – макроаутофагия и аутофагия, опосредованная шаперонами (СМА) [5]. При этом определяется интересная закономерность. Если кросс-презентация обуславливает презентацию внеклеточных пептидов из интернализованных белков с молекулами МНС класса I CD8+ цитотоксическим Т-лимфоцитам, то аутофагия обеспечивает процессинг внутриклеточных пептидов для загрузки на молекулы МНС класса II и индукции CD4+ Т-клеточного адаптивного иммунного ответа.

При стерильном воспалении АГ-презентирующая функция аутофагии, в основном макроаутофагии, обусловлена рецептор-опосредованным эндоцитозом провоспалительных пептидных DAMPs, формированием ключевого молекулярного комплекса LC3-II, состоящего из белков Atg5-Atg12, связанных с микротрубочками и фосфатидилэтаноламином (PE) [97].

Комплекс LC3-II закрепляется на внутренней стороне мембраны аутофагосомы и доставляет клеточные органеллы, такие как митохондрии, а также белковые агрегаты, непосредственно в аутофагосомы. Аутофагосомы, сливаясь с лизосомами, формируют аутолизосомы, где изолированное содержимое расщепляется лизосомальными гидролазами. 50 % аутолизосомы последовательно сливаются с загрузочными отсеками МНС класса II [118].

Показано, что ковалентное связывание антигенов с N-концом комплекса Atg8/LC3 усиливает их презентацию на молекулах MHC класса II CD4+Т-клеткам, эпителиальными клетками, В-клетками и дендритными клетками до 20 раз [31].

Во время аутофагии, опосредованной шаперонами (СМА), связанный с лизосомой мембранный белок 2a (LAMP-2a) с помощью белков теплового шока (БТШ70) импортирует цитозольные субстраты сигнальным пептидо-зависимым способом непосредственно в лизосомы [118]. При этом в пузырьках слияния определялись молекулы МНС класса II, связанные с LAMP-2a [101].

Необходимо отметить ключевой момент в отношении участия аутофагии в презентации пептидных ауто-DAMPs при ИВРЗ. Речь идёт об активации PRR рецепторов после взаимодействия с ауто-DAMPs, с последующим инициированием ауто-DAMP-презентирующей функции аутофагии в составе МНС класса II.

В рецептор-опосредованном эндоцитозе и индукции АГ-презентирующей функции аутофагии в отношении пептидных провоспалительных DAMPs при ИВРЗ принимают участие следующие PRR рецепторы, экспрессирующиеся прежде всего на ДК:

I – это группа TLR рецепторов, состоящая из TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, которые экспрессируются исключительно во внутриклеточных структурах, таких как эндоплазматический ретикулум (ER), эндосомы, лизосомы и эндолизосомы [67].

Значение TLR рецепторов в индукции АГ-презентирующей функции аутофагии подчёркивают, в частности, данные, свидетельствующие о том, что в фагосомах, несущих цитологический признак аутофагии – комплекс Atg8/LC3, был идентифицирован агонист TLR из материала апоптотических клеток [138]. Показано также, что АГ-презентирующая функция ДК с последующей стимуляцией Т-клеток дополнительно усиливается при индукции аутофагии в ДК после стимуляции TLR4, NOD1 и NOD2 [68].

II – это некоторые члены семейства лектиновых рецепторов С типа – CLR рецепторы. В частности, DNGR-1 (CLEC9A) рецептор, специфичный для ДК [128].

III – это семейство цитоплазматических пириновых NLR рецепторов, а также цитоплазматические ДНК сенсоры (CDS-рецепторы), такие как циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS) и белок AIM2 [70]. В случаях цитоплазматической экспрессии указанных PRR рецепторов лизосомальную деградацию пептидных DAMPs, обеспечивает макроаутофагия.

Аутофагия принимает участие в презентации DAMPs, связанные с выработкой аутоантител у пациентов с РА на цитруллинированные пептиды. При этом процесс везикулярного транспорта и презентации указанных пептидов в составе MHC класса II на ДК был связан с наличием белка аутофагии – Atg5 [58].

Однако задействование аутофагии в дендритных клетках в отношении презентации пептидных DAMPs с MHC класса II может способствовать противоположному эффекту, а именно – индукции DAMP-специфической толерантности. Известно, что незрелые ДК очень хорошо улавливают DAMPs из отмирающих клеток и, комплексируясь с молекулами МНС класса II в процессе макроаутофагии, индуцируют толерантность к собственным антигенам [89].

Также необходимо упомянуть о том, что аутофагия ассоциирован с процессом кросс-презентацией DAMP-пептидов на MHC класса I в ДК. Так индукция активности серин-треониновой протеинкиназы – GCN2 в ДК активирует аутофагию в этих клетках, способствуя кросс-презентации на MHC класса I [110]. Этот механизм кросс-презентации может быть объяснен участием белков аутофагии (Atg-белков) в доставке интернализованных антигенов в компартменты, которые содержат молекулы MHC класса I [129].

Механизм аутофагии особенно важен для кросс-презентации растворимых DAMPs, но не DAMPs, доставляемых посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза [96].

Как видно из представленных результатов последних исследований патогенетическое участие аутофагии в презентация ауто-DAMP при стерильном воспалении очевидно и это придаёт дополнительные возможности для научной разработки средств регулирования указанных молекулярно-клеточных процессов.

5.5. Врожденные лимфоидные клетки и адаптивный иммунитет при стерильном воспалении

Выше указывалось, что теоретическим базисом патогенеза стерильного воспаления является теория опасности Polly Matzinger, в соответствии с которой реактивность PRR-рецепторов ДК и клеток макрофагально-моноцитарного ряда позволяет сканировать состояние тканевого гомеостаза организма. При системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, некроза клеток и РГК генерация “сигналов опасности/тревоги” с последующим PRR-DAMP взаимодействием способствует индукции DAMP-специфического адаптивного иммунного ответа. Важный вклад в указанные процессы вносит открытый в последнее десятилетие уникальный класс клеток врождённого иммунитета – врожденные лимфоидные клетки (ILCs).

ILCs – это тканевые резидентные лимфоциты, у которых отсутствуют адаптивные АГ-специфические рецепторы (TCR- и BCR-рецепторы). ILCs глубоко интегрированы в структуру практически всех видов тканей и эти клетки являются врожденными аналогами CD4+ Т-клеток-помощников (Th1, Th2 и Th17). Факторы тканевой среды, а также продуцируемый сторожевыми иммунными клетками спектр цитокинов, имеют решающее значение для определения дифференцировки ILCs [10].

Крайне важно то, что биология ILCs выходит за рамки классической иммунологии и функциональная активность этих клеток распространяется в область поддержания тканевого и метаболического гомеостаза, ремоделирования тканей, морфогенеза, репарации, регенерации, а также регуляции воспаления [10].

ILCs разделены на главные подтипы – ILC1, ILC2 и ILC3 в соответствии с направлением их дифференцировки из предшественников ILCs. Эти направления определяются ключевыми факторами транскрипции и факторами тканевого микроокружения.

Как часть врожденного иммунитета, эти клетки рано реагируют на инфекции, а также на провоспалительные DAMPs и регулируют иммунный ответ главным образом за счет выработки ими соответствующей панели цитокинов [91].

Дифференцировку клеток-предшественников в направлении ILC1 определяет экспрессия транскрипционных факторов T-box T-bet с последующей продукцией цитокинов IFN-γ, TNF-α и TGFβ1. На основании идентичности продуцируемых цитокинов ILC1 считается врождённым аналогом Th1 CD4+Т-клеток. У человека ILC1 экспрессируют CD127 – рецептор IL-7. IL-7 является лимфопоэтическим фактором роста, имеющим ключевое значение в созревании и размножении клеток лимфоидного ряда.

Дифференцировка ILC2 зависит от экспрессии транскрипционного фактора Gata-3 и продукции ими IL-4, IL-5 и IL-13. На этом основании ILC2 считается врождённым аналогом Th2 CD4+ Т-клеток. ILC2 несут характерные поверхностные маркёры и рецепторы хемокинов, которые необходимы для их распространения по разным тканям. У человека ILC2 экспрессируют CRTH2, KLRG1, SST2, CD161 и CD25.

Клетки группы ILC3 нуждаются в экспрессии ядерного фактора транскрипции RORgt и в активном состоянии секретируют IL-17 и/или IL-22, а также IFN-γ и GM-CSF. Соответственно ILC3 относят к врождённым аналогам Th17 CD4+Т-клеток. ILC3 участвуют во врождённом иммунном ответе на провоспалительные DAMPs, а также на бактериальное и грибковое заражение. Они играют важную роль в обеспечении гомеостаза кишечных бактерий и в регуляции активности Th17 CD4+ Т-клеток. У человека ILC3 локализуются преимущественно в собственной пластинке кишечника, в миндалинах, селезёнке, коже, эндометрии. Представленные цитокины определяют направление иммунного ответа и типы воспаления.

Кроме этого нельзя не упомянуть и об аналогии клеток-естественных киллеров (NK) с функциональной активностью CD8+ цитотоксических Т-клеток [131].

В контексте патогенеза ИВРЗ указанные параллели имеют достаточно обоснованный иммунологический смысл. Речь идёт о том, что при всех формах РГК, индуцирующих стерильное воспаление при ИВРЗ и приводящих к секреции провоспалительных DAMPs или SAMPs [5], первыми клетками, реагирующими на тканевые “сигналы опасности” являются ILCs. Активируясь, ILCs поддерживают и дополняют CD4+Т-клеточный адаптивный иммунный ответ [75].

Роль ILCs в поддержании тканевого и метаболического гомеостаза, ремоделирования тканей, процессах регенерации и регуляции воспаления подчёркивалась выше. Находящиеся в соединительной ткани ILCs активируются на ранних стадиях иммунного ответа, быстро реагируя на провоспалительные DAMPs или цитокины-индукторы, посредством специфических PRR-DAMP взаимодействий. Эти взаимодействия приводят к взаимодополняемости, а не полному дублированию функций адаптивной иммунной системы.

При ИВРЗ внеклеточное появление таких DAMPs как F-актин, HMGB1, HSP60 способствует активации ILC1 посредством PRR-DAMP-взаимодействия и, как следствие, дифференцировке Th0 в направлении Th1 CD4+Т-клеток [19]. При окислительном стрессе при витилиго взаимодействия между указанными DAMPs и Th1-поддерживающими ILC-клетками, приводят к более высокой продукции IFN-γ в ILC1 и NK-клетках [17]. Известно, что клеточный окислительный стресс является важным патогенетическим звеном при ИВРЗ.

ILC2 экспрессируют высокий уровень TLR1, TLR4 и TLR6 (уровень экспрессии этих рецепторов был даже выше, чем у своего аналога адаптивного иммунитета – Th2 CD4+ Т-клеток) и взаимодействие этих рецепторов с DAMPs индуцирует продукцию IL-5 и IL-13. Более того, было обнаружено, что ILC2 экспрессирует CD154 (лиганд рецептора CD40, играющего роль костимулирующей молекулы при активации АПК). Напомним, что CD40L экспрессируется на Th2 CD4+Т-клетках в момент индукции TCR-MHC II+пептид адаптивного иммунного ответа [85].

IL-33 был идентифицирован как некроптотический DAMP из-за его повышенной экспрессии в некроптотических эпидермальных кератиноцитах. Активное участие этого цитокина в индукции Th2 адаптивного иммунного ответа связывает таким образом некроптоз с иммунным ответом 2 типа [74,119]. IL-33 участвует не только в дифференцировке Th2, но и в активации клеток ILC2. Ткане-резидентные ILC2 в легких активируются вдыхаемыми аллергенами через эпителиальный IL-33 [88]. При некроптозе кардиомиоцитов ILC2, продуцируя IL-4, дополнительно усиливают влияние некроптоза на дифференцировку Th0 в направлении Th2 CD4+Т-клеток.

На ILC3 экспрессируются молекулы MHC класса II, что позволяет этим клеткам выполнять АГ-презентирующую функцию в отношении провоспалительных DAMPs и индукции эффекторных реакций Th17 CD4+Т-клеток [52]. Также ILC3 помогают поддерживать резидентные тканевые регуляторные Т-клетки (Treg) посредством продукции GM-CSF и воздействия этого фактора на толерогенные миелоидные популяции [99]. Существует мнение, что ILC3, также как и ILC2, действуют как важная контрольная точка в генерации, в частности, DAMP-специфичных Т-клеточно-зависимых ответов в поддержании тканевого гомеостаза [94]. Такой DAMP, как внеклеточный АТФ активирует ILC3 с последующей продукцией IL-22 – типичного цитокина Th17 адаптивного иммунного ответа [80]. Кроме того, увеличенное количество ILC3 клеток ассоциируется с повышенным уровнем IL-1β и усугублением воспалительного артрита у мышей. Соответственно, лечение антагонистами IL-1 эффективно снижало уровень ILC3 клеток и уменьшало воспаление суставов [25].

Рис. 46 иллюстрирует взаимодополняемость основных подтипов ILC клеток с вариантами CD4+клеток, имеющих несомненное патогенетическое значение при стерильной воспалении. Учитывая, что основным источником провоспалительных DAMPs при ИВРЗ являются некроз клеток и все формы РГК, на рисунке 6 представлены основные виды DAMPs, генерируемые при конкретных вариантах РГК и некрозе. Также на этом рисунке представлена схема функциональной сопряжённости пар ILC1-Th1, ILC2-Th2, ILC3-Th17, обуславливающих индукцию DAMP-специфического адаптивного CD4+Т-клеточного иммунного ответа.

Рис. 46. Зависимость направления дифференцировки Th0-клеток и ILCs от типа РГК и появляющихся при этом в тканевой среде молекул DAMPs или SAMPs, по материалам [91].

Сокращения: HMGB1 – негистоновый ядерный высокомобильный групповой белок 1; PGE2 – простагландин E2; TGFβ – трансформирующий фактор роста – бета

Из рис. 46 видно, что некроз, а также некроптоз, пироптоз и провоспалительный апоптоз клеток, находящихся в составе КВИ in situ, сопровождается выбросом провоспалительных DAMPs. Первыми клетками, реагирующими на указанные DAMPs являются тканевые резидентные ILC клетки. Экспрессия указанных выше транскрипционных факторов определяет дифференцировку общего предшественника ILCs в направлении ILC1, ILC2 и ILC3. Взаимодействие PRR рецепторов указанных подтипов ILCs с DAMPs сопровождается продукцией провоспалительных цитокинов, определяющей в т. ч. и направление дифференцировки Th0 клеток. Эти процессы формируют функциональную сопряжённость и взаимодополняемость пар ILC-Th.

Взаимодействие ILC1 с такими DAMPs как HMGB1 АТФ, ДНК, БТШ, кальретикулин, аннексин А1, Н1 гистон сопровождается продукцией IFN типа I, IL-18 и IL-1β, что обуславливает поляризацию хелперных Т-клеток и ILCs в направлении ILC1-Th1.

Взаимодействие ILC2 с такими DAMPs как S100A8/9 сопровождается продукцией, в частности, IL-33 и поляризацией хелперных Т-клеток и ILCs в направлении ILC2-Th2.

Аналогично, взаимодействие S100A8/9 с ILC3 индуцирует продукцию, в частности, IL-1 и поляризацию хелперных Т-клеток и ILCs в направлении ILC3-Th17.

Представленные модели функциональной сопряжённости и взаимодополняемости ILCs и Th-CD4+Т-клеток расширило наши представления об иммунной регуляции, распространив активность врождённого и адаптивного иммунитета в область поддержания тканевого гомеостаза. Дезорганизация рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани при ИВРЗ сопровождаются закономерным выбросом провоспалительных DAMPs. Следствием PRR-DAMP взаимодействия тканевых ILCs и последующего подключения клеточных пар ILC-Th при ИВРЗ является индукция прогрессирующего системного стерильного воспаления.