Cardiología y enfermedades cardiovasculares

Metas de tratamiento

La principal meta es la disminución del LDL según el riesgo cardiovascular con el uso de hipolipemiantes según su potencia (14,21) (tablas 2.3 y tabla 2.4).

Tabla 2.3. Potencia de las estatinas

Tabla 2.4. Potencia estimada de hipolipemiantes no estatinas

Pacientes de muy alto riesgo

Aquellos con enfermedad ateroesclerótica establecida que han tenido un evento cardiovascular agudo en el último año y múltiples eventos cardiovasculares o enfermedad ateroesclerótica asociada a múltiples enfermedades de riesgo (HTA, diabetes, >65 años, enfermedad renal crónica/ERC, tabaquismo, LDL persistentemente >100 mg/dl, historia de dislipidemia familiar, enfermedad ateroesclerótica prematura antes de 65 años en mujeres y 55 años en hombres). La meta del colesterol LDL es una disminución mayor del 50 % y menor de 55 mg/dl (13-14,21).

Pacientes de alto riesgo

Aquellos con enfermedad ateroesclerótica estable, sin eventos previos, pacientes que sin tener enfermedad ateroesclerótica tienen colesterol LDL mayor de 190 (en estos se debe sospechar dislipidemia familiar), pacientes con riesgo calculado a 10 años de más del 20 % y diabéticos con uno o más factores de riesgo. La meta de LDL para este grupo es una disminución >50 % y menor de 70 mg/dl (13-14,21).

Pacientes de riesgo moderado o intermedio

Aquellos con riesgo cardiovascular entre el 7,5 al 20 % y diabéticos de menos de 10 años de evolución de enfermedad, sin otro factor de riesgo. La meta de LDL para las guías estadounidenses es del 30 al 50 % y para los europeos y endocrinólogos estadounidenses es de menos del 100 mg/dl (13-14,21).

Pacientes con riesgo limítrofe

Aquellos con riesgo calculado entre el 5 y el 7,5 %. Esta categoría solo está establecida por las guías estadounidenses que sugieren evaluar los factores que puedan aumentar el riesgo como el puntaje de calcio y establecer una disminución de colesterol LDL del 30 % con estatinas de moderada intensidad (21) (tabla 2.3).

Pacientes de bajo riesgo

Aquellos con riesgo estimado menor del 5 %. En este grupo, las guías estadounidenses no dan ninguna meta de colesterol LDL, sino que consideran factores que puedan aumentar el riesgo y definen el tratamiento con estatinas de moderada intensidad (21). Las guías de los endocrinólogos estadounidenses sugieren una meta de LDL menor de 130 mg/dl (13) y las guías europeas una meta de LDL menor de 116 mg/dl (14). En esta categoría, están también algunos pacientes jóvenes con pocos factores de riesgo cardiovascular. Una estrategia que se propone en este grupo es evaluar el riesgo cardiovascular de por vida para definir quiénes se benefician de estrategias no farmacológicas más intensivas y en algunos casos considerar uso de estatinas; el estudio ECAD dará más evidencia al respecto (18,22).

Metas de otras fracciones lipídicas

La meta de tratamiento inicial es la del colesterol LDL debido a lo encontrado en los diferentes ensayos clínicos de tratamiento hipolipemiante; sin embargo, diferentes estudios demuestran que el potencial aterogénico está dado principalmente por las lipoproteínas ApoB debido a su potencial de cruzar la barrera endotelial, depositarse en la pared arterial y comenzar la formación de ateroma. El colesterol LDL es una medida del colesterol que es trasportado por las partículas de LDL que a su vez están conformadas por ApoB y son las partículas que más aportan al total de ApoB en el plasma. Sin embargo, otras lipoproteínas como las VLDL y IDL también contienen ApoB, son proaterogénicas y no están representadas en la medición de colesterol LDL, de tal manera que la mejor forma de evaluar y tratar el colesterol aterogénico sería guiándonos por medio de la concentración total de ApoB o por medio de la concentración de colesterol no HDL que tiene gran correlación con esta última; peso a ello, quedan como metas secundarias debido a que no han sido extensamente evaluadas en ensayos clínicos.

ApoB

Por lo anterior, se considera como la mejor alternativa al LDL para guiar el tratamiento y se prefiere aun sobre el colesterol no HDL en pacientes con TAG elevados, obesos, diabéticos y con niveles muy bajos de LDL. La meta a lograr es <65 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo, <80 mg/dl en alto riesgo y <100 en riesgo intermedio (14).

Colesterol no HDL

Como se mencionó, este es un muy buen indicador de riesgo cardiovascular y tiene alta correlación con ApoB. La meta es tenerlo 30 mg/dl más que la meta específica de LDL según el riesgo: <85 mg/dl en muy alto riesgo, <100 mg/dl en alto riesgo y <130 mg/dl en riesgo intermedio. Tiene la ventaja de que su cálculo es muy fácil, no requiere medición de otras fracciones lipídicas, no aumenta costos y no se afecta por los triglicéridos. En las guías británicas, consideran el colesterol no HDL como la primera meta a cumplir y dejan el colesterol LDL como meta secundaria; en las guías europeas, se considera una meta secundaria a lograr luego de lograr la meta de colesterol LDL (8,13-14).

Colesterol HDL

No tiene una meta específica de tratamiento, pero idealmente debe ser mayor de 40 mg/dl y cuanto más elevado indica menor riesgo cardiovascular. Su modificación debe hacerse con terapias no farmacológicas como el ejercicio y evitar el tabaquismo. Hasta el momento no hay indicación de dar medicamentos con el objetivo único de elevar el colesterol HDL (13).

Triglicéridos

La meta ideal es menor de 150 mg/dl. Cuando se habla de hipertrigliceridemia, es importante dividirla en dos grupos.

• Hipertrigliceridemia moderada. Niveles entre 150 y 500 mg/dl que está asociada con niveles elevados de VLDL e IDL que se han considerado aterogénicas similar al LDL debido a su contenido de ApoB. Además, en pacientes con TAG mayores de 150 y HDL baja se ha demostrado el aumento de las LDL densas y pequeñas (también llamado fenotipo B de LDL), que se han asociado con mayor riesgo de ateroesclerosis. Una estrategia en estos casos cuando TAG son >150 o HDL <40 mg/dl (hallazgo usual en síndrome metabólico o diabetes) es la medición de ApoB que es más predictiva del riesgo cardiovascular residual en individuos con alto riesgo cardiovascular y puede ayudar a definir intensificación del tratamiento hipolipemiante independiente de los niveles de LDL o no HDL. El aumento del riesgo cardiovascular asociado con triglicéridos elevados es independiente de si son tomados con ayuno o sin él, de tal forma que este aumento de TAG sin ayuno no puede seguir siendo ignorado como un determinante de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, para evaluar la respuesta al tratamiento es necesario medir TAG en ayunas (13).

• Hipertrigliceridemia grave. Cuando es mayor de 500 mg/dl que se asocia con niveles elevados de quilomicrones, estos últimos con alto riesgo de provocar pancreatitis en especial cuando son >1000 mg/dl (21).

Lo primero que se debe hacer antes de definir tratamiento es descartar causas secundarias de hipertrigliceridemia como alcohol, diabetes, esteroides, tiazidas, antipsicóticos atípicos, secuestrantes de sales biliares, entre otros (tabla 2.1).

Una vez se han descartado causas secundarias, se considera tratamiento farmacológico.

Fibratos

Están claramente indicados en la hipertrigliceridemia grave >500 mg/dl y en especial cuando son >1000 mg/dl para disminuir riesgo de pancreatitis (21). La meta es disminuirlos <500 mg/dl, por lo que se sugiere uso de fenofibrato, pues aquellos que no cumplen la meta requerirán uso de estatinas y se pretende disminuir el riesgo de toxicidad con su combinación. El uso de fibratos en hipertrigliceridemias moderadas 150-500 mg/dl es limitado debido a que los estudios de disminución de riesgo cardiovascular con la disminución de TAG no han sido consistentes, por tal motivo si lo que se pretende es disminuir los eventos cardiovasculares deberán preferirse las estatinas en primera instancia (13). La Rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con TAG entre 300 y 800 mg/dl han demostrado disminución de sus concentraciones de hasta un 45 % (26-27).

Estatinas

En casos con TAG >175-500 mg/dl en pacientes con aumento de riesgo cardiovascular, debe considerarse el tratamiento con estatinas (los fibratos no son primera opción en este caso), que disminuyen aquellas fracciones de lipoproteínas ApoB (aterogénicas) con alto contenido de triglicéridos VLDL y, por tanto, el riesgo cardiovascular; es importante resaltar que la intensidad de la terapia con estatinas en estos casos dependerá del riesgo cardiovascular global del paciente (21). En casos con TAG persistentemente >200 mg/dl a pesar del inicio y la intensificación de estatinas y en pacientes con alto riesgo cardiovascular, puede considerarse el uso de fibratos, en especial en aquellos que tienen asociados niveles de HDL bajos <40 mg/dl (28). Si va a utilizarse un fibrato adicional al manejo con estatina, debe ser fenofibrato para evitar toxicidad, pues este es el único que no aumenta los niveles de estatinas en sangre.

Ácidos grasos omega-3

Las presentaciones que han sido probadas en ensayos clínicos son formas altamente purificadas, con alto contenido de ácidos eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés) y docosahexaenoico (DHA) de alrededor del 85 %. Las presentaciones de venta libre que se venden como suplementos tiene concentraciones variables de EPA y DHA menores del 50 % y no deben ser utilizadas con fines terapéuticos. Las presentaciones comerciales en dosis entre 2 y 4 g/día han demostrado disminuir TAG entre el 25 y el 34 %, VLDL entre el 20 y el 42 % y aumentos de HDL entre el 1 y el 3 % y del LDL entre el 5 y el 11 %. Los beneficios del tratamiento con omega-3 no han sido consistentes y, por tanto, no se consideran como primera línea de tratamiento. Un punto a favor de estos medicamentos es que los efectos adversos son muy escasos y no hay interacción con otros hipolipemiantes, por lo que se pueden utilizar en combinación con estatinas y fibratos (29). Recientemente un ensayo clínico llamado REDUCE IT (por sus siglas en inglés) demostró que el uso de 4 g/día de ácido etil eicosapentaenoico, un ácido altamente purificado de EPA (más del 95 % es etil eicosapentaenoico) en pacientes con enfermedad ateroesclerótica o diabéticos de alto riesgo, con hipertrigliceridemia moderada (entre 135 y 499 mg/dl) y niveles de LDL entre 41 y 100 mg/dl con dosis estables de estatinas, demostró disminución de eventos isquémicos y muerte cardiovascular en un 25 %; este resultado viene en contraposición con las conclusiones negativas de otros estudios con omega-3 (30-31). Otro estudio realizado en Japón llamado JELIS (por sus siglas en inglés) en pacientes con alto riesgo cardiovascular comparó el tratamiento con estatina de moderada intensidad más EPA en dosis de 1,8 g/día con estatina de moderada intensidad solamente; la intervención con EPA estuvo asociada con una disminución de eventos cardiovasculares mayores de un 19 %. Los resultados de los anteriores estudios han permitido que la FDA (por sus siglas en ingles) apruebe el uso de EPA como el primer medicamento para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes de muy alto riesgo con hipertrigliceridemia moderada. El mecanismo por el que este medicamento reduce eventos cardiovasculares no es solo explicado por la disminución leve de los triglicéridos que fue de un 18 %, sino que se propone un efecto antiinflamatorio demostrado por la disminución de niveles de proteína C reactiva, efectos antiagregantes y anticoagulantes demostrados por un leve aumento del riesgo de sangrado. Otros estudios que están en marcha como el STRENGTH (por sus siglas en inglés) con epanova (combinación de EPA y DHA) y el EVAPORATE (por sus siglas en inglés) con vascepa (EPA) ayudarán a definir mejor el perfil de beneficio de estos medicamentos (32).

Las más recientes guías europeas recomiendan el uso de EPA en pacientes de alto riesgo con TAG entre 135 y 499 mg/dl a pesar de uso de estatinas (14).

Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios

El seguimiento del perfil lipídico durante el tratamiento debe hacerse en intervalos de 4 a 12 semanas luego del inicio o modificación de la terapia y después de lograr la meta según el riesgo del paciente cada 3 a 12 meses para evaluar adherencia y seguridad. Si a pesar de dosis máximas de estatinas el LDL permanece fuera de las metas, se deben evaluar adherencia y efectos adversos a las estatinas que hacen al paciente suspender el medicamento o modificar su dosificación.

Luego de abordar las anteriores limitantes, de no lograrse la meta lipídica que se espera, se debe considerar tratamiento con otros medicamentos.

Ezetimiba

Cuando se habla de disminuir eventos cardiovasculares, el segundo medicamento a considerar es el ezetimiba, un inhibidor de absorción de colesterol que en el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) demostró que su adición a una estatina de moderada intensidad en pacientes de muy alto riesgo con enfermedad ateroesclerótica sintomática logró disminución de los eventos cardiovasculares mayores de un 7 % con excelente tolerancia (33). La reducción estimada del LDL con ezetimiba adicional a estatina es de hasta un 25 %, por ello, en pacientes que requieran una mayor disminución deberá considerarse otra alternativa como los inhibidores de la PCSK-9; sin embargo, debido a que la ezetimiba es un medicamento de bajo costo, que se encuentra disponible en formas genéricas y que es seguro, se establece como un segundo paso casi obligado luego de la estatina antes de considerar otras terapias. Además se ha establecido gran variabilidad individual en la respuesta y encontrado que ciertos pacientes pueden tener disminuciones de LDL mayores de las esperadas (34).

Inhibidores PCSK-9

Este es un nuevo grupo de medicamentos hipolipemiantes, anticuerpos monoclonales que inhiben la PCSK-9, una enzima responsable de la degradación del receptor del LDL, de tal manera que al inhibirla se evita la degradación del receptor LDL, por tanto, habrá más receptores disponibles en la célula hepática para captación y disminución de los niveles de LDL, que en diferentes estudios ha mostrado ser de alrededor de un 60 %. En los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés), tanto evolocumab como alirocumab demostraron disminución de un 15 % de eventos cardiovasculares mayores cuando se administraron a pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, con enfermedad ateroesclerótica establecida, quienes continuaban con niveles de LDL >70 mg/dl o niveles de colesterol no HDL >100 mg/dl, a pesar de dosis máximas toleradas de estatinas con ezetimibe o sin él. Desafortunadamente el uso de ezetimibe fue cercano solo al 5 % en estos estudios, por este motivo y por razones de costos, los iPCSK-9 deberían considerarse como una tercera opción en pacientes de alto y muy alto riesgo, quienes luego de el uso de estatinas en dosis máxima más ezetimiba no logran metas de colesterol LDL (21-35).

También hay justificación para utilizarlos sin ezetimiba en aquellos pacientes con niveles de LDL más de un 25 % por encima de la meta, a pesar de dosis máxima tolerada de estatina, pues, como se dijo, este es el máximo porcentaje esperado de disminución de LDL con ezetimiba cuando se combina con estatinas (36).

Un reciente documento consenso de la Asociación de Lípidos de los Estados Unidos luego de hacer un análisis de costoefectividad recomienda primero adicionar ezetimibe a la terapia de estatina y después estimar el uso de iPCSK9, porque los considera costoefectivos en pacientes de riesgo extremo cuando el LDL permanece mayor de 70 mg/dl y en pacientes de alto riesgo cuando el LDL permanece mayor de 100 mg/dl.

Una nueva y prometedora estrategia es la del uso del inhibidor de ARN (por sus siglas en inglés) de doble cadena inclisiran, medicamento que inhibe la producción de la enzima PCSK9. Los datos recientes del estudio aleatorizado controlado con placebo fase 3 ORION 10 (por sus siglas en inglés), con pacientes con enfermedad ateroesclerótica y dosis máxima de estatina, pudieron demostrar que la aplicación cada 6 meses de inyecciones de este medicamento lograron disminuciones en promedio del 56 % del nivel de LDL vs. placebo, de modo que fue bien tolerado sin evidencia de toxicidad. Estudios similares, pero evaluando eventos cardiovasculares, serán necesarios antes del uso de esta nueva estrategia.

Secuestrantes de sales biliares

Antes de la introducción de las estatinas, estos medicamentos eran la piedra angular del tratamiento de las dislipidemias, ya que no se absorben, se unen a las sales biliares en el intestino delgado e impiden su absorción e incrementan de manera secundaria la producción de sales biliares por parte del hígado; para hacerlo debe aumentar la expresión de receptores de LDL y la captación de este en el hígado, con lo que se disminuyen las concentraciones séricas. Los agentes aprobados son el colesevelam, la colestiramina y el colestipol. La colesteramina en dosis máximas que equivalen a 16 g divididos en dos dosis al día logra bajar el colesterol LDL entre el 10 y el 15 % y aumentar el HDL entre el 6 y el 8 %. También pueden verse aumentos de niveles de triglicéridos menores del 11 %, por lo que se debe tener precaución en pacientes con hipertrigliceridemia. Las tasas de descontinuación son altas debido a efectos adversos principalmente gastrointestinales, constipación, flatulencia, náusea y dispepsia. Tienen alto potencial de alterar la absorción de otros medicamentos, de ahí la recomendación de administrar otros medicamentos 1 h antes o 4 h después del medicamento (36).

La colestiramina fue el primer fármaco hipolipemiante en demostrar disminución de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio en un estudio publicado en 1984 y comparada con placebo, cuando aún no se utilizaban las estatinas en el manejo de los pacientes con dislipidemias (37).

Efectos adversos

Hay una gran especulación sobre los riesgos del tratamiento con estatinas, tanto que algunos pacientes las suspenden o se niegan a recibirlas. También es habitual que reacciones adversas leves lleven a la suspensión del tratamiento, lo que le niega al paciente el beneficio comprobado del tratamiento.

El principal efecto adverso son los llamados síntomas musculares asociados a las estatinas o SAMS (por sus siglas en inglés); este nombre se utiliza porque los síntomas no necesariamente son provocados por las estatinas. En estudios observacionales se muestran prevalencias del 10 y el 29 %, dato que contrasta con lo reportado en los ensayos clínicos del 1 al 2 % (38-39); a este evento adverso se le ha adjudicado un efecto nocebo. El efecto nocebo se observa cuando eventos adversos subjetivos son más probablemente atribuidos al tratamiento que se cree causa daño. Este efecto ha sido corroborado por observaciones en ensayos clínicos en los que durante la fase ciega del estudio, cuando los pacientes ni los médicos saben quiénes reciben la estatina o placebo las tasas de SAMS son similares entre el placebo y la estatina; pero una vez se rompe el ciego y los pacientes saben que están asignados a la estatina el reporte de SAMS aumenta. Se ha creado un puntaje llamado índice clínico de SAMS o SAMS-CI para ayudar a estandarizar el diagnóstico; los SAMS son más, probablemente debido a la estatina cuando abarcan grupos musculares grandes, proximales y simétricos, que empiezan luego del inicio de la estatina y se resuelven rápidamente al suspenderlas.

Cuando se considera que los SAMS son por estatinas, lo primero que se debe hacer es medir una creatina-fosfocinasa (CPK). Con ella se definirá si hay miopatía cuando la CPK total es >10 veces el valor normal (incidencia estimada de 1 en 1000) o rabdomiólisis cuando es >10 veces y usualmente >40 veces asociada a lesión renal (incidencia estimada en 1 en 10 000). En los anteriores escenarios, es necesario suspender la estatina, asimismo, deben evaluarse otras causas frecuentes como uso de medicamentos que potencian efecto tóxico de las estatinas (tabla 2.5) y alteraciones tiroideas (40).

Lo más frecuente es no encontrar elevaciones de CPK total. En este caso, se debe tranquilizar al paciente y utilizar alternativas como disminuir la dosis o cambiar por otra estatina, incluso utilizar estatinas de larga acción como rosuvastatina o atorvastatina interdiario. Cuando estas estrategias fallan, se define como intolerancia a estatinas, caso en el que será necesario utilizar medicamentos no estatinas como ezetimiba o iPCSK9 (40).

Tabla 2.5. Fármacos que potencialmente interactúan con las estatinas metabolizadas por el citocromo P450 3A4 lo que aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis

Otro potencial efecto adverso real es el aumento en la incidencia de diabetes de aproximadamente un 9 % estimado de algunos metaanálisis. Aun en estos pacientes se demostró disminución de eventos cardiovasculares; dicho de otra manera, incluso con mayor incidencia de diabetes, los beneficios de la terapia superan los riesgos, un motivo para reforzar las recomendaciones de modificación de estilos de vida y hacer seguimiento periódico a los niveles de glucemia sin alterar la dosis de estatina (41).

La disfunción hepática es muy rara, por lo que no se sugiere hacer seguimiento rutinario periódico de transaminasas, sino que se recomienda hacer una medición inicial antes de dar tratamiento con estatinas o repetirlas cuando el paciente presente síntomas que hagan sospechar alguna alteración hepática; una elevación de transaminasas >3 veces el valor superior indica suspender la estatina mientras se hace una evaluación detallada.

Las alteraciones cognitivas son las que usualmente más controversia generan. Algunos modelos en animales sugieren que la reducción de síntesis de colesterol por debajo de un nivel crítico en oligodendrocitos lleva a inhibición de mielinización en el sistema nervioso central (SNC) y como consecuencia déficits cognitivos. Por su parte, algunos estudios observacionales han mostrado esta asociación, sin embargo, muchos tienen sesgos por su diseño observacional y por incluir individuos ancianos y con alteraciones cognitivas preexistentes; en contraposición, diferentes ensayos clínicos y metanálisis no indican una asociación entre uso de estatinas y disfunción cognitiva (41).

Con el advenimiento de tratamientos más efectivos para las dislipidemias, se han logrado disminuciones marcadas del nivel del LDL, lo que también ha generado dudas sobre su seguridad. En el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) con simvastatina más ezetimibe en el que compararon los pacientes que lograron niveles de LDL <30 mg/dl vs. aquellos con LDL >30 mg/dl, los desenlaces de seguridad a 6 años fueron similares en ambos grupos. Con los iPCSK9, se han logrado disminuciones mayores de los niveles de LDL. Por su parte, los análisis de seguridad del estudio FOURIER (por sus siglas en inglés) no mostraron diferencias en seguridad con niveles de LDL <20 mg/dl. A un subgrupo de pacientes del estudio FOURIER con evolocumab más estatina se les hizo seguimiento con baterías neuropsicológicas y a 19 meses no se apreciaron diferencias en la función cognitiva, y no hubo ninguna asociación entre los niveles de colesterol LDL y cambios cognitivos (42). Los resultados del estudio ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés) con alirocumab más estatina tampoco mostraron diferencias en seguridad comparados con placebo, aun en los pacientes con los menores niveles de colesterol LDL (43).